Пилотное исследование фазы I комбинации абалопаратид + бевацизумаб при миелодиспластических синдромах

Критерии включения:

• Возраст равен или больше 18 лет
• Пациенты должны иметь документально подтвержденный диагноз МДС или непролиферативного хронического миеломоноцитарного лейкоза (ХММЛ) (лейкоциты < 12 000/мкл) в соответствии с критериями Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) (27).

• Пациенты могут не получать лечения или ранее получали химиотерапию, направленную на МДС.

  • Пациенты с МДС, ранее не получавшие лечения (или те, кто ранее лечился только факторами роста), должны иметь категории очень низкого, низкого или промежуточного риска по Пересмотренной международной системе прогностической оценки (IPSS-R) (см. Приложение А для Пересмотренной Международной прогностической системы оценки). для МДС).
  • Пациенты с МДС, ранее получавшие химиотерапию, модифицирующую заболевание (т. азацитидин, децитабин, леналидомид, интенсивная химиотерапия и/или исследуемый препарат) подходят независимо от оценки IPSS-R.
• Пациенты должны отказаться от любой нетрансфузионной терапии МДС за 28 дней до начала исследуемого лечения, включая все типы факторов роста.
• Биопсия костного мозга (BMBx) в течение 30 дней до первого исследуемого лечения.

• Цитопения с участием как минимум одной клеточной линии, например, анемия, тромбоцитопения или лейкопения на момент включения в исследование. Цитопения должна присутствовать как минимум в 2 разных анализах крови в течение 8 недель после включения в исследование. Определения цитопении для целей настоящего исследования следующие:

  • Анемия: По мнению лечащего врача, пациенты должны иметь симптоматику с гемоглобином ≤ 10,0 г/дл.
  • Тромбоцитопения: количество тромбоцитов < 100 000/мкл.
  • Нейтропения: абсолютное количество нейтрофилов < 1000/мкл.
• Статус производительности ECOG 0-2

• Адекватная функция органов, о чем свидетельствуют:

  • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤2,5 × верхняя граница нормы (ВГН).
  • Общий билирубин ≤2 мг/дл
  • Креатинин сыворотки <2 мг/дл или клиренс креатинина (рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта) ≤1,5 ​​× ВГН.
• Тест-полоска для мочи на протеинурию < 2+. У пациентов с протеинурией ≥ 2+ при анализе мочи с полосками на исходном уровне необходимо собрать мочу в течение 24 часов, при этом уровень белка должен быть ≤ 1 г за 24 часа.
• Международное нормализованное отношение (МНО) ≤1,5 ​​и протромбиновое время (ПВ) ≤1,5 ​​x ВГН
• Женщины с интактной маткой (за исключением случаев аменореи в течение последних 24 месяцев) должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 30 дней до включения в исследование.
• Женщины детородного возраста и сексуально активные мужчины должны использовать эффективные средства контрацепции во время исследования и в течение 6 месяцев после приема последней дозы бевацизумаба.
• Письменное информированное согласие.

Критерий исключения:

• Бласты костного мозга равны или превышают 20%
• Пациенты, активно получающие терапию абалопаратидом, терипаратидом или бисфосфонатами по другим показаниям.
• Кумулятивный предшествующий прием абалопаратида и/или любых других аналогов паратиреоидного гормона в течение > 20 месяцев
• История аллогенной трансплантации стволовых клеток
• Беременные или кормящие женщины
• Тромбоциты < 50 000/мм3
• Обширное хирургическое вмешательство (включая открытую биопсию), серьезное травматическое повреждение в течение 28 дней до включения в исследование или ожидание необходимости серьезного хирургического вмешательства во время исследуемого лечения
• Злокачественное новообразование в анамнезе (за исключением локализованной карциномы шейки матки или кожной базально-клеточной/плоскоклеточной карциномы), за исключением случаев ремиссии в течение как минимум 2 лет.
• Сопутствующее злокачественное новообразование (за исключением локализованной карциномы шейки матки или кожной базально-клеточной/плоскоклеточной карциномы)
• Потребность в аспирине в дозе ≥ 325 мг/сут; если прием аспирина можно безопасно прекратить или дозу снизить до < 325 мг/сутки за ≥ 10 дней до первой дозы бевацизумаба, то пациент остается подходящим
• Неконтролируемая артериальная гипертензия (артериальное давление: систолическое > 150 мм рт. ст. и/или диастолическое > 100 мм рт. ст.)

• Клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, выявленное за ≤6 месяцев до включения в исследование по оценке лечащего врача. Примеры включают:

  1. Инфаркт миокарда
  2. Нестабильная стенокардия
  3. Застойная сердечная недостаточность NYHA класса ≥ II
  4. Серьезная сердечная аритмия
  5. Инсульт и/или транзиторная ишемическая атака
  6. Тяжелое заболевание периферических сосудов (ишемическая боль в покое, незаживающая рана или язва или потеря ткани)
• Легочная эмболия, тромбоз глубоких вен или артериальный тромбоз, требующий антикоагулянтной терапии.
• < 10 дней после предшествующих антикоагулянтов
• Незаживающая рана, активная пептическая язва или перелом кости
• Анамнез брюшной фистулы, перфорации желудочно-кишечного тракта или внутрибрюшного абсцесса в течение 6 месяцев после включения в исследование.
• Клинически значимое геморрагическое заболевание в течение последних 3 недель
• История остеосаркомы
• История гиперпаратиреоза
• Повышенный (>ВГН) уровень кальция в сыворотке
• Пациенты с повышенным риском развития остеосаркомы, в том числе с болезнью Педжета костей, необъяснимым повышением уровня щелочной фосфатазы и/или предшествующей дистанционной лучевой терапией или имплантационной лучевой терапией, затрагивающей скелет.
• Психическое заболевание или социальная ситуация, препятствующая соблюдению режима исследования
• Пациенты, которые не могут дать информированное согласие или не могут адекватно наблюдаться
• Известная гиперчувствительность к продукту из клеток яичника китайского хомячка или к рекомбинантному гуманизированному моноклональному антителу.
• Другие исследуемые виды лечения в течение 28 дней после начала исследуемой терапии