Een fase I-pilootstudie van abaloparatide + bevacizumab bij myelodysplastische syndromen

Inclusiecriteria:

• Leeftijd gelijk aan of ouder dan 18 jaar
• Patiënten moeten een gedocumenteerde diagnose hebben van MDS of niet-proliferatieve chronische myelomonocytaire leukemie (CMML) (WBC < 12.000/mcL) volgens de criteria van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) (27)

• Patiënten kunnen therapienaïef zijn of eerder MDS-gerichte chemotherapie hebben gekregen.

  • Nog niet eerder behandelde MDS-patiënten (of patiënten die eerder met alleen groeifactoren zijn behandeld) moeten beschikken over de herziene International Prognostic Scoring System (IPSS-R)-categorieën van ziekten met een zeer laag, laag of gemiddeld risico (zie bijlage A voor het herziene International Prognostic Scoring System voor MDS).
  • MDS-patiënten die eerder zijn behandeld met ziektemodificerende chemotherapie (d.w.z. azacitidine, decitabine, lenalidomide, intensieve chemotherapie en/of een onderzoeksmiddel) komen in aanmerking ongeacht de IPSS-R-score.
• Patiënten moeten gedurende 28 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling alle niet-transfusietherapie voor MDS stopzetten, inclusief alle soorten groeifactoren.
• Beenmergbiopsie (BMBx) binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste onderzoeksbehandeling.

• Cytopenie waarbij ten minste één cellijn betrokken is, zoals anemie, trombocytopenie of leukopenie op het moment van inschrijving in het onderzoek. Cytopenie moet aanwezig zijn op ten minste 2 verschillende bloedafnames binnen 8 weken na inschrijving in het onderzoek. Definities van cytopenieën voor de doeleinden van deze studie zijn als volgt:

  • Bloedarmoede: Patiënten moeten volgens de behandelend arts symptomatisch zijn met een hemoglobine ≤ 10,0 g/dL
  • Trombocytopenie: Aantal bloedplaatjes < 100.000/microliter
  • Neutropenie: absoluut aantal neutrofielen < 1000/microliter
• ECOG-prestatiestatus 0-2

• Adequate orgaanfunctie zoals blijkt uit:

  • Aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALT) ≤2,5 × de bovengrens van normaal (ULN).
  • Totaal bilirubine ≤2 mg/dL
  • Serumcreatinine <2 mg/dL, of creatinineklaring (berekend met de formule van Cockcroft-Gault) ≤1,5 ​​× ULN.
• Urinepeilstok voor proteïnurie < 2+. Patiënten waarvan is vastgesteld dat ze ≥ 2+ proteïnurie hebben bij urineonderzoek met een dipstick bij baseline, moeten een 24-uurs urineverzameling ondergaan en moeten ≤ 1 g eiwit in 24 uur aantonen
• Internationale genormaliseerde ratio (INR) ≤1,5 ​​en protrombinetijd (PT) ≤ 1,5 x ULN
• Vrouwen met een intacte baarmoeder (tenzij amenorroe gedurende de laatste 24 maanden) moeten binnen 30 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek een negatieve serumzwangerschapstest ondergaan.
• Vrouwen die zwanger kunnen worden en seksueel actieve mannen moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende 6 maanden na de laatste dosis bevacizumab.
• Schriftelijke geïnformeerde toestemming.

Uitsluitingscriteria:

• Beenmergblasten gelijk aan of groter dan 20%
• Patiënten die actief worden behandeld met abaloparatide, teriparatide of bisfosfonaat voor andere indicaties
• Cumulatief eerder gebruik van abaloparatide en/of andere parathyroïdhormoonanalogen gedurende > 20 maanden
• Geschiedenis van allogene stamceltransplantatie
• Zwangere of borstvoeding gevende vrouwelijke proefpersonen
• Bloedplaatjes < 50.000/mm3
• Grote operatie (inclusief open biopsie), significant traumatisch letsel binnen 28 dagen voorafgaand aan inschrijving of anticipatie op de noodzaak van een grote operatie tijdens de studiebehandeling
• Eerdere maligniteit (exclusief gelokaliseerd cervicaal carcinoom of cutaan basaalcel-/plaveiselcelcarcinoom), tenzij in remissie gedurende ten minste 2 jaar.
• Gelijktijdige maligniteit (exclusief gelokaliseerd cervicaal carcinoom of cutaan basaalcel-/plaveiselcelcarcinoom)
• Behoefte aan aspirine bij een dosering van ≥ 325 mg/dag; als aspirine veilig kan worden gestopt of de dosis kan worden verlaagd tot < 325 mg/dag ≥ 10 dagen vóór de eerste dosis bevacizumab, dan blijft de patiënt in aanmerking komen
• Ongecontroleerde hypertensie (bloeddruk: systolisch > 150 mmHg en/of diastolisch > 100 mmHg)

• Klinisch significante cardiovasculaire ziekte aanwezig ≤6 maanden vóór inschrijving, zoals beoordeeld door de behandelend arts. Voorbeelden zijn onder meer:

  1. Myocardinfarct
  2. Instabiele angina
  3. Congestief hartfalen NYHA klasse ≥ II
  4. Ernstige hartritmestoornissen
  5. Cerebrovasculair accident en/of voorbijgaande ischemische aanval
  6. Ernstige perifere vaatziekte (ischemische rustpijn, niet-genezende wond of zweer, of weefselverlies)
• Longembolie, diepe veneuze trombose of arteriële trombose die momenteel antistolling vereist
• < 10 dagen sinds eerdere antistollingsmiddelen
• Niet-genezende wond, actieve maagzweer of botbreuk
• Geschiedenis van abdominale fistel, gastro-intestinale perforatie of intra-abdominaal abces binnen 6 maanden na inschrijving
• Klinisch significante hemorragische ziekte in de afgelopen 3 weken
• Geschiedenis van osteosarcoom
• Geschiedenis van hyperparathyreoïdie
• Verhoogde (>ULN) serumcalciumspiegel
• Patiënten met een verhoogd risico op osteosarcoom, waaronder patiënten met de botziekte van Paget, onverklaarbare verhogingen van alkalische fosfatase en/of eerdere radiotherapie met uitwendige bundels of implantaten waarbij het skelet betrokken is.
• Psychiatrische ziekte of sociale situatie die studietrouw in de weg zou staan
• Patiënten die geen geïnformeerde toestemming kunnen geven of niet adequaat kunnen worden opgevolgd
• Bekende overgevoeligheid voor een product van zoogdiercellen van de eierstok van de Chinese hamster of voor een recombinant gehumaniseerd monoklonaal antilichaam
• Andere onderzoeksbehandelingen binnen 28 dagen na aanvang van de studietherapie