Un estudio piloto de fase I de abaloparatida + bevacizumab en síndromes mielodisplásicos

Criterios de inclusión:

• Edad igual o mayor a 18
• Los pacientes deben tener un diagnóstico documentado de MDS o leucemia mielomonocítica crónica no proliferativa (CMML) (WBC < 12,000/mcL) de acuerdo con los criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS) (27)

• Los pacientes pueden no haber recibido tratamiento previo o haber recibido quimioterapia previa dirigida a SMD.

  • Los pacientes con MDS sin tratamiento previo (o aquellos tratados previamente con factores de crecimiento solos) deben tener categorías de enfermedad de riesgo muy bajo, bajo o intermedio del Sistema de puntuación de pronóstico internacional revisado (IPSS-R) (consulte el Apéndice A para el Sistema de puntuación de pronóstico internacional revisado). para SMD).
  • Pacientes con SMD tratados previamente con quimioterapia modificadora de la enfermedad (es decir, azacitidina, decitabina, lenalidomida, quimioterapia intensiva y/o un agente en investigación) son elegibles independientemente de la puntuación IPSS-R.
• Los pacientes deben estar fuera de toda terapia no transfusional para MDS durante 28 días antes del inicio del tratamiento del estudio, incluidos todos los tipos de factores de crecimiento.
• Biopsia de médula ósea (BMBx) dentro de los 30 días anteriores al primer tratamiento del estudio.

• Citopenia que involucre al menos una línea celular, como anemia, trombocitopenia o leucopenia en el momento de la inscripción en el estudio. Las citopenias deben estar presentes en al menos 2 extracciones de sangre diferentes dentro de las 8 semanas posteriores a la inscripción en el estudio. Las definiciones de citopenias para los fines de este estudio son las siguientes:

  • Anemia: Los pacientes deben ser sintomáticos a juicio del médico tratante con una hemoglobina ≤ 10,0 g/dL
  • Trombocitopenia: Recuento de plaquetas < 100.000/microlitro
  • Neutropenia: Recuento absoluto de neutrófilos < 1000/microlitro
• Estado de rendimiento ECOG 0-2

• Función adecuada de los órganos evidenciada por:

  • Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤2,5 × el límite superior de la normalidad (LSN).
  • Bilirrubina total ≤2 mg/dL
  • Creatinina sérica <2 mg/dl o depuración de creatinina (calculada mediante la fórmula de Cockcroft-Gault) ≤1,5 ​​× LSN.
• Tira reactiva de orina para proteinuria < 2+. Los pacientes con proteinuria ≥ 2+ en el análisis de orina con tira reactiva al inicio deben someterse a una recolección de orina de 24 horas y deben demostrar ≤ 1 g de proteína en 24 horas
• Razón internacional normalizada (INR) ≤1,5 ​​y tiempo de protrombina (TP) ≤ 1,5 x LSN
• Las mujeres con útero intacto (a menos que hayan tenido amenorrea durante los últimos 24 meses) deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 30 días anteriores a la inscripción en el estudio.
• Las mujeres en edad fértil y los hombres sexualmente activos deben usar métodos anticonceptivos efectivos durante el ensayo y durante los 6 meses posteriores a la última dosis de bevacizumab.
• Consentimiento informado por escrito.

Criterio de exclusión:

• Explosiones en la médula ósea iguales o superiores al 20%
• Pacientes que reciben tratamiento activo con abaloparatida, teriparatida o bisfosfonatos para otras indicaciones
• Uso previo acumulativo de abaloparatida y/o cualquier otro análogo de la hormona paratiroidea durante > 20 meses
• Historia del trasplante alogénico de células madre
• Sujetos femeninos embarazadas o lactantes
• Plaquetas < 50.000/mm3
• Cirugía mayor (incluida la biopsia abierta), lesión traumática significativa dentro de los 28 días anteriores a la inscripción o anticipación de la necesidad de una cirugía mayor durante el tratamiento del estudio
• Neoplasia maligna previa (excluyendo carcinoma cervical localizado o carcinoma cutáneo de células basales/células escamosas) a menos que esté en remisión durante al menos 2 años.
• Neoplasia maligna concurrente (excluyendo carcinoma cervicouterino localizado o carcinoma cutáneo de células basales/células escamosas)
• Necesidad de aspirina a dosis ≥ 325 mg/día; si la aspirina se puede suspender de manera segura o la dosis se reduce a < 325 mg/día ≥ 10 días antes de la primera dosis de bevacizumab, entonces el paciente seguirá siendo elegible
• Hipertensión no controlada (presiones arteriales: sistólica > 150 mmHg y/o diastólica > 100 mmHg)

• Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa presente ≤ 6 meses antes de la inscripción según lo juzgado por el médico tratante. Ejemplos incluyen:

  1. Infarto de miocardio
  2. angina inestable
  3. Insuficiencia cardiaca congestiva Clase NYHA ≥ II
  4. Arritmia cardíaca grave
  5. Accidente cerebrovascular y/o ataque isquémico transitorio
  6. Enfermedad vascular periférica grave (dolor isquémico en reposo, herida o úlcera que no cicatriza o pérdida de tejido)
• Embolia pulmonar, trombosis venosa profunda o trombosis arterial que actualmente requiere anticoagulación
• < 10 días desde anticoagulantes previos
• Herida que no cicatriza, úlcera péptica activa o fractura ósea
• Antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal dentro de los 6 meses posteriores a la inscripción
• Enfermedad hemorrágica clínicamente significativa en las últimas 3 semanas
• Historia del osteosarcoma
• Historia de hiperparatiroidismo
• Nivel de calcio sérico elevado (>LSN)
• Pacientes con mayor riesgo de osteosarcoma, incluidos aquellos con enfermedad ósea de Paget, elevaciones inexplicables de la fosfatasa alcalina y/o radioterapia previa con haz externo o implante que involucró al esqueleto.
• Enfermedad psiquiátrica o situación social que impediría el cumplimiento del estudio
• Pacientes incapaces de dar su consentimiento informado o de ser objeto de un seguimiento adecuado
• Hipersensibilidad conocida a un producto de células de mamífero de ovario de hámster chino o a un anticuerpo monoclonal humanizado recombinante
• Otros tratamientos en investigación dentro de los 28 días posteriores al inicio de la terapia del estudio