Um estudo piloto de Fase I de Abaloparatida + Bevacizumabe em Síndromes Mielodisplásicas

Critério de inclusão:

• Idade igual ou superior a 18 anos
• Os pacientes devem ter um diagnóstico documentado de MDS ou leucemia mielomonocítica crônica não proliferativa (CMML) (WBC < 12.000/mcL) de acordo com os critérios da Organização Mundial da Saúde (OMS) (27)

• Os pacientes podem ser virgens de tratamento ou ter recebido anteriormente quimioterapia dirigida para MDS.

  • Pacientes com SMD virgens de tratamento (ou aqueles previamente tratados apenas com fatores de crescimento) devem ter as categorias do Sistema Internacional de Pontuação de Prognóstico Revisado (IPSS-R) de doença de risco muito baixo, baixo ou intermediário (consulte o Apêndice A para o Sistema Internacional de Pontuação de Prognóstico Revisado para MDS).
  • Pacientes com SMD previamente tratados com quimioterapia modificadora da doença (ou seja, azacitidina, decitabina, lenalidomida, quimioterapia intensiva e/ou um agente experimental) são elegíveis independentemente da pontuação IPSS-R.
• Os pacientes devem interromper todas as terapias não transfusionais para MDS por 28 dias antes do início do tratamento do estudo, incluindo todos os tipos de fatores de crescimento.
• Biópsia de medula óssea (BMBx) dentro de 30 dias antes do primeiro tratamento do estudo.

• Citopenia envolvendo pelo menos uma linha celular, como anemia, trombocitopenia ou leucopenia no momento da inscrição no estudo. As citopenias devem estar presentes em pelo menos 2 coletas de sangue diferentes dentro de 8 semanas após a inscrição no estudo. As definições de citopenias para os propósitos deste estudo são as seguintes:

  • Anemia: Os pacientes devem ser sintomáticos na opinião do médico assistente com hemoglobina ≤ 10,0 g/dL
  • Trombocitopenia: contagem de plaquetas < 100.000/microlitro
  • Neutropenia: Contagem absoluta de neutrófilos < 1000/microlitro
• Status de Desempenho ECOG 0-2

• Função adequada do órgão, conforme evidenciado por:

  • Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤2,5 × o limite superior do normal (LSN).
  • Bilirrubina total ≤2 mg/dL
  • Creatinina sérica <2 mg/dL ou depuração de creatinina (calculada pela fórmula de Cockcroft-Gault) ≤1,5 ​​× LSN.
• Vareta de urina para proteinúria < 2+. Pacientes com proteinúria ≥ 2+ no exame de urina com fita reagente no início do estudo devem ser submetidos a uma coleta de urina de 24 horas e devem demonstrar ≤ 1 g de proteína em 24 horas
• Razão normalizada internacional (INR) ≤1,5 ​​e tempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 x LSN
• Mulheres com útero intacto (a menos que amenorréicas nos últimos 24 meses) devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 30 dias antes da inclusão no estudo.
• Mulheres com potencial para engravidar e homens sexualmente ativos devem usar métodos contraceptivos eficazes durante o estudo e por 6 meses após a última dose de bevacizumabe.
• Consentimento informado por escrito.

Critério de exclusão:

• Blastos de medula óssea iguais ou superiores a 20%
• Pacientes recebendo ativamente terapia com abaloparatida, teriparatida ou bisfosfonato para outras indicações
• Uso prévio cumulativo de abaloparatida e/ou qualquer outro análogo do paratormônio por > 20 meses
• História do transplante alogênico de células-tronco
• Mulheres grávidas ou amamentando
• Plaquetas < 50.000/mm3
• Cirurgia de grande porte (incluindo biópsia aberta), lesão traumática significativa dentro de 28 dias antes da inscrição ou antecipação da necessidade de cirurgia de grande porte durante o tratamento do estudo
• Malignidade anterior (excluindo carcinoma cervical localizado ou carcinoma basocelular/escamoso cutâneo), a menos que esteja em remissão por pelo menos 2 anos.
• Malignidade concomitante (excluindo carcinoma cervical localizado ou carcinoma basocelular/escamoso cutâneo)
• Necessidade de aspirina na dose ≥ 325 mg/dia; se a aspirina puder ser interrompida com segurança ou a dose reduzida para < 325 mg/dia ≥ 10 dias antes da primeira dose de bevacizumabe, o paciente permanecerá elegível
• Hipertensão não controlada (pressões arteriais: sistólica > 150 mmHg e/ou diastólica > 100 mmHg)

• Doença cardiovascular clinicamente significativa presente ≤ 6 meses antes da inscrição, conforme julgado pelo médico assistente. Exemplos incluem:

  1. Infarto do miocárdio
  2. angina instável
  3. Insuficiência cardíaca congestiva Classe NYHA ≥ II
  4. Arritmia cardíaca grave
  5. Acidente vascular cerebral e/ou ataque isquêmico transitório
  6. Doença vascular periférica grave (dor isquêmica em repouso, ferida ou úlcera que não cicatriza ou perda tecidual)
• Embolia pulmonar, trombose venosa profunda ou trombose arterial que atualmente requer anticoagulação
• < 10 dias desde anticoagulantes anteriores
• Ferida que não cicatriza, úlcera péptica ativa ou fratura óssea
• História de fístula abdominal, perfuração gastrointestinal ou abscesso intra-abdominal dentro de 6 meses após a inscrição
• Doença hemorrágica clinicamente significativa nas últimas 3 semanas
• História de osteossarcoma
• Histórico de hiperparatireoidismo
• Nível sérico de cálcio elevado (>ULN)
• Pacientes com risco aumentado de osteossarcoma, incluindo aqueles com doença óssea de Paget, elevações inexplicáveis ​​de fosfatase alcalina e/ou radioterapia anterior com feixe externo ou implante envolvendo o esqueleto.
• Doença psiquiátrica ou situação social que impediria a adesão ao estudo
• Pacientes incapazes de dar consentimento informado ou de serem acompanhados adequadamente
• Hipersensibilidade conhecida a um produto de célula de mamífero de ovário de hamster chinês ou a um anticorpo monoclonal humanizado recombinante
• Outros tratamentos experimentais dentro de 28 dias do início da terapia em estudo