Uno studio pilota di fase I su Abaloparatide + Bevacizumab nelle sindromi mielodisplastiche

Criterio di inclusione:

• Età uguale o superiore a 18 anni
• I pazienti devono avere una diagnosi documentata di MDS o leucemia mielomonocitica cronica non proliferativa (CMML) (WBC < 12.000/mcL) secondo i criteri dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) (27)

• I pazienti possono essere naïve al trattamento o aver ricevuto una precedente chemioterapia diretta a MDS.

  • I pazienti affetti da sindrome mielodisplastica naïve al trattamento (o quelli precedentemente trattati solo con fattori di crescita) devono avere le categorie del sistema di punteggio prognostico internazionale rivisto (IPSS-R) di malattia a rischio molto basso, basso o intermedio (vedere l'Appendice A per il sistema di punteggio prognostico internazionale rivisto per MDS).
  • Pazienti affetti da sindrome mielodisplastica precedentemente trattati con chemioterapia modificante la malattia (ad es. azacitidina, decitabina, lenalidomide, chemioterapia intensiva e/o un agente sperimentale) sono ammissibili indipendentemente dal punteggio IPSS-R.
• I pazienti devono interrompere tutte le terapie non trasfusionali per MDS per 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio, compresi tutti i tipi di fattori di crescita.
• Biopsia del midollo osseo (BMBx) entro 30 giorni prima del primo trattamento in studio.

• Citopenia che coinvolge almeno una linea cellulare come anemia, trombocitopenia o leucopenia al momento dell'arruolamento nello studio. Le citopenie devono essere presenti su almeno 2 diversi prelievi di sangue entro 8 settimane dall'arruolamento nello studio. Le definizioni di citopenie ai fini di questo studio sono le seguenti:

  • Anemia: i pazienti devono essere sintomatici secondo il parere del medico curante con un'emoglobina ≤ 10,0 g/dL
  • Trombocitopenia: conta piastrinica < 100.000/microlitro
  • Neutropenia: conta assoluta dei neutrofili < 1000/microlitro
• Stato delle prestazioni ECOG 0-2

• Adeguata funzionalità degli organi come evidenziato da:

  • Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤2,5 × il limite superiore della norma (ULN).
  • Bilirubina totale ≤2 mg/dL
  • Creatinina sierica <2 mg/dL o clearance della creatinina (calcolata con la formula di Cockcroft-Gault) ≤1,5 ​​× ULN.
• Stick urinario per proteinuria < 2+. I pazienti con proteinuria scoperta ≥ 2+ all'analisi delle urine con dipstick al basale devono essere sottoposti a una raccolta delle urine delle 24 ore e devono dimostrare ≤ 1 g di proteine ​​nelle 24 ore
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤1,5 ​​e tempo di protrombina (PT) ≤ 1,5 x ULN
• Le donne con utero intatto (a meno che non siano amenorreiche negli ultimi 24 mesi) devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero negativo entro 30 giorni prima dell'arruolamento nello studio.
• Le donne in età fertile e i maschi sessualmente attivi devono utilizzare una contraccezione efficace durante lo studio e per 6 mesi dopo l'ultima dose di bevacizumab.
• Consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

• Blasti del midollo osseo pari o superiori al 20%
• Pazienti che ricevono attivamente terapia con abaloparatide, teriparatide o bifosfonati per altre indicazioni
• Precedente uso cumulativo di abaloparatide e/o di qualsiasi altro analogo dell'ormone paratiroideo per > 20 mesi
• Storia del trapianto di cellule staminali allogeniche
• Soggetti di sesso femminile in gravidanza o allattamento
• Piastrine < 50.000/mm3
• Chirurgia maggiore (inclusa biopsia aperta), lesione traumatica significativa entro 28 giorni prima dell'arruolamento o previsione della necessità di un intervento chirurgico maggiore durante il trattamento in studio
• Precedenti tumori maligni (esclusi carcinoma cervicale localizzato o carcinoma cutaneo basocellulare/squamocellulare) a meno che non siano in remissione da almeno 2 anni.
• Malignità concomitante (escluso carcinoma cervicale localizzato o carcinoma basocellulare/squamocellulare cutaneo)
• Necessità di aspirina a una dose ≥ 325 mg/die; se l'aspirina può essere interrotta in modo sicuro o la dose ridotta a < 325 mg/die ≥ 10 giorni prima della prima dose di bevacizumab, il paziente rimarrà idoneo
• Ipertensione incontrollata (pressione arteriosa: sistolica > 150 mmHg e/o diastolica > 100 mmHg)

• Malattia cardiovascolare clinicamente significativa presente ≤6 mesi prima dell'arruolamento secondo il giudizio del medico curante. Esempi inclusi:

  1. Infarto miocardico
  2. Angina instabile
  3. Insufficienza cardiaca congestizia Classe NYHA ≥ II
  4. Grave aritmia cardiaca
  5. Accidente cerebrovascolare e/o attacco ischemico transitorio
  6. Malattia vascolare periferica grave (dolore ischemico a riposo, ferita o ulcera che non guarisce o perdita di tessuto)
• Embolia polmonare, trombosi venosa profonda o trombosi arteriosa che attualmente richiedono terapia anticoagulante
• < 10 giorni da precedenti anticoagulanti
• Ferita che non guarisce, ulcera peptica attiva o frattura ossea
• Storia di fistola addominale, perforazione gastrointestinale o ascesso intra-addominale entro 6 mesi dall'arruolamento
• Malattia emorragica clinicamente significativa nelle ultime 3 settimane
• Storia dell'osteosarcoma
• Storia di iperparatiroidismo
• Livello di calcio sierico elevato (>ULN).
• Pazienti ad aumentato rischio di osteosarcoma, inclusi quelli con malattia ossea di Paget, aumenti inspiegabili della fosfatasi alcalina e/o precedente radioterapia con fasci esterni o impianti che coinvolge lo scheletro.
• Malattia psichiatrica o situazione sociale che precluderebbe la conformità allo studio
• Pazienti incapaci di dare il consenso informato o di essere seguiti adeguatamente
• Ipersensibilità nota a un prodotto derivato da una cellula di mammifero dell'ovaio di criceto cinese o a un anticorpo monoclonale umanizzato ricombinante
• Altri trattamenti sperimentali entro 28 giorni dall'inizio della terapia in studio