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Eine Pilotstudie der Phase I zu Abaloparatid + Bevacizumab bei myelodysplastischen Syndromen

20. Januar 2023 aktualisiert von: Jason Mendler, University of Rochester
Das primäre Ziel dieser Studie ist die Bestimmung der Sicherheit und Verträglichkeit einer Kombination aus Abaloparatid und Bevacizumab bei Patienten mit myelodysplastischen Syndromen (MDS). Ein sekundäres Ziel ist die Bestimmung des Ansprechens auf die Behandlung (basierend auf Knochenmark- und peripheren Blutbefunden). Ein tertiäres Ziel ist es, den Einfluss der Therapie auf die gesundheitsbezogene Lebensqualität (HRQOL) und die vom Patienten berichteten Ergebnisse (PRO) zu bestimmen. Ein quartäres (wissenschaftliches) Ziel ist es, die Wirkung der Behandlung sowohl auf hämatopoetische als auch auf stromale Zellpopulationen im Knochenmark von MDS-Patienten zu bestimmen.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Das Hauptziel dieser Studie ist die Bestimmung der Sicherheit und Verträglichkeit einer Kombination aus Abaloparatid + Bevacizumab bei MDS-Patienten. Dabei handelt es sich um eine Phase-1-Studie mit einem einzigen Zentrum und einem Arm an MDS-Patienten. In Zyklus 1 werden die Patienten 28 Tage lang mit subkutanem (SQ) Abaloparatid als Monotherapie in einer Dosis von 80 µg/Tag behandelt. Dadurch kann der Prüfarzt die MDS-Patientenpopulation auf potenzielle Toxizitäten von Abaloparatid als Monotherapie überwachen. Nach Zyklus 1 wird den Patienten eine Knochenmarkpunktion unterzogen, um die Auswirkungen der Behandlung mit Abaloparatid auf die Populationen von Stromazellen und hämatopoetischen Zellen des Knochenmarks zu bestimmen. In den Zyklen 2-4 (jeder Zyklus dauert 28 Tage) werden die Patienten mit SQ-Abaloparatid in einer Dosis von 80 µg/Tag und intravenös (i.v.) Bevacizumab 5 mg/kg an den Tagen 1 und 15 behandelt. Am Ende der Studie wird den Patienten eine Knochenmarkpunktion und Biopsie unterzogen, um das Ansprechen auf die Krankheit zu beurteilen und die Auswirkungen der Kombination Abaloparatid + Bevacizumab auf Stromazellen und hämatopoetische Zellpopulationen des Knochenmarks zu bestimmen. Nach Abschluss der Studientherapie wird 3 Monate später eine weitere Knochenmarkpunktion und -biopsie durchgeführt, um die verzögerte Wirkung der Behandlung zu beurteilen. Der Prüfarzt hat sich für ein Phase-1-Studiendesign entschieden, da diese Kombination zuvor noch nicht auf Toxizität untersucht wurde. Da sichere und wirksame Dosen sowohl von Abaloparatid als auch von Bevacizumab bereits identifiziert wurden und beide Medikamente von der Food and Drug Administration (FDA) zugelassen sind, sieht der Prüfarzt keine Notwendigkeit für eine Dosiseskalation. Der Prüfarzt wird während des gesamten Verlaufs der Studie sorgfältig auf therapiebegrenzende Toxizitäten (TLTs) achten und eine frühzeitige Abbruchregel für Toxizität auferlegen. Zur Überwachung auf TLTs werden die Patienten im Verlauf der Studie wöchentlich Labortests und alle zwei Wochen Klinikbesuche unterzogen. TLT ist im Protokoll mit Einstufung unerwünschter Ereignisse definiert, die durch die NCI Common Toxicity Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 5.0 definiert sind. Die Reaktion wird gemäß den IWG-Arbeitskriterien von 2006 für MDB definiert. Als Responder gelten Patienten, die zu irgendeinem Zeitpunkt während der 7-monatigen Testphase eine komplette Remission (CR), partielle Remission (PR), Mark-CR und/oder hämatologische Besserung erreicht haben. Berechtigte Probanden haben eine Diagnose von MDS oder nicht-proliferativer chronischer myelomonozytischer Leukämie (CMML) basierend auf den Kriterien der Weltgesundheitsorganisation (WHO) von 2016 und damit verbundenen Anzeichen von Knochenmarkversagen, die durch mindestens einen gewissen Grad an Zytopenie gekennzeichnet sind, an der mindestens eine Zelllinie beteiligt ist wie Anämie, Thrombozytopenie oder Leukopenie. Patienten dürfen nicht gleichzeitig eine aktive Chemotherapie oder Wachstumsfaktoren erhalten.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

20

Phase

  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • New York
      • Rochester, New York, Vereinigte Staaten, 14623
        • University of Rochester

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Alter gleich oder größer als 18
  • Patienten müssen eine dokumentierte Diagnose von MDS oder nicht-proliferativer chronischer myelomonozytärer Leukämie (CMML) (WBC < 12.000/μl) gemäß den Kriterien der Weltgesundheitsorganisation (WHO) haben (27)

  • Die Patienten können behandlungsnaiv sein oder zuvor eine MDS-gerichtete Chemotherapie erhalten haben.

    • Behandlungsnaive MDS-Patienten (oder solche, die zuvor nur mit Wachstumsfaktoren behandelt wurden) müssen die Kategorien des Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R) für Erkrankungen mit sehr niedrigem, niedrigem oder mittlerem Risiko aufweisen (siehe Anhang A für das Revised International Prognostic Scoring System). für MDB).
    • MDS-Patienten, die zuvor mit einer krankheitsmodifizierenden Chemotherapie behandelt wurden (d. h. Azacitidin, Decitabin, Lenalidomid, intensive Chemotherapie und/oder ein Prüfpräparat) sind unabhängig vom IPSS-R-Score förderfähig.
  • Die Patienten müssen für 28 Tage vor Beginn der Studienbehandlung von jeder Nicht-Transfusionstherapie für MDS abgesetzt werden, einschließlich aller Arten von Wachstumsfaktoren.
  • Knochenmarkbiopsie (BMBx) innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Studienbehandlung.

  • Zytopenie, an der mindestens eine Zelllinie beteiligt ist, wie Anämie, Thrombozytopenie oder Leukopenie zum Zeitpunkt der Studieneinschreibung. Zytopenien sollten bei mindestens 2 verschiedenen Blutabnahmen innerhalb von 8 Wochen nach Aufnahme in die Studie vorhanden sein. Definitionen von Zytopenien für die Zwecke dieser Studie sind wie folgt:

    • Anämie: Die Patienten müssen nach Ansicht des behandelnden Arztes symptomatisch mit einem Hämoglobinwert von ≤ 10,0 g/dL sein
    • Thrombozytopenie: Thrombozytenzahl < 100.000/Mikroliter
    • Neutropenie: Absolute Neutrophilenzahl < 1000/Mikroliter
  • ECOG-Leistungsstatus 0-2

  • Angemessene Organfunktion, nachgewiesen durch:

    • Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × der oberen Normgrenze (ULN).
    • Gesamtbilirubin ≤2 mg/dl
    • Serumkreatinin < 2 mg/dL oder Kreatinin-Clearance (berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel) ≤ 1,5 × ULN.
  • Urinteststreifen bei Proteinurie < 2+. Patienten, bei denen eine Proteinurie ≥ 2+ bei der Urinanalyse mit Teststreifen zu Studienbeginn festgestellt wurde, sollten sich einer 24-Stunden-Urinsammlung unterziehen und müssen innerhalb von 24 Stunden ≤ 1 g Protein nachweisen
  • International normalisierte Ratio (INR) ≤ 1,5 und Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 x ULN
  • Frauen mit einem intakten Uterus (sofern nicht in den letzten 24 Monaten amenorrhoisch) müssen innerhalb von 30 Tagen vor der Aufnahme in die Studie einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben.
  • Frauen im gebärfähigen Alter und sexuell aktive Männer müssen während der Studie und für 6 Monate nach der letzten Bevacizumab-Dosis eine wirksame Verhütungsmethode anwenden.
  • Schriftliche Einverständniserklärung.

Ausschlusskriterien:

  • Knochenmarksblasten gleich oder größer als 20 %
  • Patienten, die aktiv entweder eine Abaloparatid-, Teriparatid- oder Bisphosphonattherapie für andere Indikationen erhalten
  • Kumulativer vorheriger Gebrauch von Abaloparatid und/oder anderen Parathormon-Analoga für > 20 Monate
  • Geschichte der allogenen Stammzelltransplantation
  • Schwangere oder stillende weibliche Probanden
  • Blutplättchen < 50.000/mm3
  • Größere Operation (einschließlich offener Biopsie), signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor der Einschreibung oder Erwartung der Notwendigkeit einer größeren Operation während der Studienbehandlung
  • Frühere Malignität (ausgenommen lokalisiertes Zervixkarzinom oder kutanes Basalzell-/Plattenepithelkarzinom), es sei denn, es befindet sich seit mindestens 2 Jahren in Remission.
  • Begleitende Malignität (ausgenommen lokalisiertes Zervixkarzinom oder kutanes Basalzell-/Plattenepithelkarzinom)
  • Notwendigkeit von Aspirin in einer Dosis von ≥ 325 mg/Tag; Wenn Aspirin sicher gestoppt oder die Dosis auf < 325 mg/Tag ≥ 10 Tage vor der ersten Bevacizumab-Dosis gesenkt werden kann, bleibt der Patient förderfähig
  • Unkontrollierter Bluthochdruck (Blutdruck: systolisch > 150 mmHg und/oder diastolisch > 100 mmHg)

  • Klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung vorhanden ≤6 Monate vor der Aufnahme, wie vom behandelnden Arzt beurteilt. Beispiele beinhalten:

    1. Herzinfarkt
    2. Instabile Angina pectoris
    3. Herzinsuffizienz NYHA-Klasse ≥ II
    4. Schwere Herzrhythmusstörungen
    5. Zerebrovaskulärer Unfall und/oder transitorische ischämische Attacke
    6. Schwere periphere Gefäßerkrankung (ischämischer Ruheschmerz, nicht heilende Wunde oder Geschwür oder Gewebeverlust)
  • Lungenembolie, tiefe Venenthrombose oder arterielle Thrombose, die derzeit eine Antikoagulation erfordert
  • < 10 Tage seit vorheriger Antikoagulation
  • Nicht heilende Wunde, aktives Magengeschwür oder Knochenbruch
  • Anamnese von Bauchfistel, Magen-Darm-Perforation oder intraabdominellem Abszess innerhalb von 6 Monaten nach der Registrierung
  • Klinisch signifikante hämorrhagische Erkrankung innerhalb der letzten 3 Wochen
  • Geschichte des Osteosarkoms
  • Geschichte des Hyperparathyreoidismus
  • Erhöhter (>ULN) Serumkalziumspiegel
  • Patienten mit erhöhtem Osteosarkomrisiko, einschließlich Patienten mit Morbus Paget des Knochens, ungeklärter Erhöhung der alkalischen Phosphatase und/oder vorheriger externer Strahlen- oder Implantat-Strahlentherapie mit Beteiligung des Skeletts.
  • Psychiatrische Erkrankung oder soziale Situation, die eine Studiencompliance ausschließen würde
  • Patienten, die nicht in der Lage sind, eine Einverständniserklärung abzugeben oder angemessen nachbeobachtet zu werden
  • Bekannte Überempfindlichkeit gegen ein Produkt aus Ovarial-Säugerzellen des Chinesischen Hamsters oder gegen einen rekombinanten humanisierten monoklonalen Antikörper
  • Andere Prüfbehandlungen innerhalb von 28 Tagen nach Beginn der Studientherapie

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: N / A
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Behandlung mit Abaloparatid und Bevacizumab
In Zyklus 1 werden die Patienten 28 Tage lang mit subkutanem (SQ) Abaloparatid als Monotherapie in einer Dosis von 80 µg/Tag behandelt. In den Zyklen 2-4 (jeder Zyklus dauert 28 Tage) werden die Patienten mit SQ-Abaloparatid in einer Dosis von 80 µg/Tag und intravenös (i.v.) Bevacizumab 5 mg/kg an den Tagen 1 und 15 behandelt.
Arzneimittel: Abaloparatid
In Zyklus 1 werden die Patienten 28 Tage lang mit subkutanem (SQ) Abaloparatid als Monotherapie in einer Dosis von 80 µg/Tag behandelt.
Arzneimittel: Bevacizumab
In den Zyklen 2-4 (jeder Zyklus dauert 28 Tage) werden die Patienten mit SQ-Abaloparatid in einer Dosis von 80 µg/Tag und intravenös (i.v.) Bevacizumab 5 mg/kg an den Tagen 1 und 15 behandelt.

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Anteil der Patienten, bei denen eine therapielimitierende Toxizität (TLT) auftritt
Zeitfenster: 7 Monate
Die Sicherheit dieser Therapie basiert auf Probanden, die mindestens zwei Zyklen abgeschlossen haben und beide Studienmedikamente mindestens einen Zyklus lang erhalten haben. TLT ist definiert als schwerwiegende Nebenwirkungen, die zumindest möglicherweise auf Abaloparatid und/oder Bevacizumab zurückzuführen sind und zu einem beliebigen Zeitpunkt ab der Anfangsdosis der Studienbehandlung auftreten, wobei der Schweregrad gemäß den NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), Version 5, eingestuft wird .
7 Monate

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Anteil der Patienten, die auf die Therapie ansprachen
Zeitfenster: 7 Monate
In dieser Studie werden Patienten, die eine vollständige Remission (CR), eine partielle Remission (PR), eine Mark-CR und/oder eine hämatologische Verbesserung erreicht haben, als Responder gemäß den Ansprechkriterien der International Working Group (IWG) und den modifizierten IWG-Ansprechkriterien für Hämatologie angesehen Verbesserung. Die Gesamtansprechrate wird unter allen Probanden geschätzt, die mindestens eine Dosis eines beliebigen Studienmedikaments erhalten haben.
7 Monate

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

University of Rochester

Ermittler

  • Hauptermittler: Jason Mendler, M.D., University of Rochester

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

14. Februar 2019

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

1. April 2022

Studienabschluss (Tatsächlich)

6. Juni 2022

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

15. November 2018

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

15. November 2018

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

19. November 2018

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

23. Januar 2023

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

20. Januar 2023

Zuletzt verifiziert

1. Januar 2023

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • 00003054

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Ja

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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