Mécanisme du dysfonctionnement des CD dans l'infection chronique par le VHB (HepatoDC)

Actuellement, les thérapies contre l'infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB) sont limitées à l'interféron alpha pégylé (Peg-IFNα) et aux analogues nucléos(t)idiques (NUC), seuls ou en combinaison. Même s'ils peuvent réduire le niveau de virémie (charge virale circulante), la perte de l'antigène HBs (HBsAg), qui indique une clairance fonctionnelle du virus, est atteinte dans moins de 10 % des cas.

L'absence de traitement curatif pour éliminer l'infection justifie la nécessité de définir de nouvelles cibles et de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques, avec une composante immuno-thérapeutique.

L'infection chronique par le VHB est associée à un déficit immunitaire persistant et d'origine virale. Le contrôle immunologique de l'infection semble essentiel à l'élimination fonctionnelle du virus. La restauration de réponses immunitaires appropriées contre le virus pourrait s'avérer être une stratégie thérapeutique prometteuse. Cependant, les mécanismes par lesquels le VHB module la fonction immunitaire sont encore mal compris.

Les cellules dendritiques (CD) ont un rôle essentiel dans l'immunité. Ils jouent un rôle central dans l'induction et la régulation des réponses immunitaires. Aussi, ils jouent un rôle particulièrement crucial dans l'induction et l'orientation de l'immunité antivirale en raison de leurs propriétés uniques à l'interface entre les réponses immunitaires innées et acquises. Dans plusieurs infections virales chroniques, les DC apparaissent défectueuses. Les réponses immunitaires induites dans les premiers stades de l'infection semblent être un guide crucial sur la progression de l'infection vers la résolution ou la chronicité.

L'objectif des chercheurs est de mieux comprendre le mécanisme d'échappement du virus au contrôle immunitaire, en particulier, de déterminer les mécanismes dans lesquels le virus module les fonctions des CD, cruciales pour l'orientation ultérieure des réponses immunitaires antivirales, de définir les mécanismes moléculaires de cette inhibition. et leurs conséquences sur les fonctions effectrices antivirales, afin de proposer de nouvelles approches immunothérapeutiques qui compromettent la chronicité de l'infection et traitent l'infection de façon permanente et définitive.

Enfin, les chercheurs ont montré qu'il existait des altérations fonctionnelles des DC plasmacytoïdes (pDC) chez les patients atteints d'hépatite B chronique, associées à un manque d'activité cytotoxique des cellules NK. La subversion des pDC chez les patients VHB pourrait être liée à l'IP-10 et aux antigènes HBsAg et HBeAg ou à d'autres composants viraux (particules infectieuses ou HBcAg circulant). De plus, le VHB a été capable d'inhiber la production d'IFNα par les pDC d'individus sains en réponse aux agonistes de TLR9, par la présence de séquences CpG inhibitrices dans son génome. Ce mécanisme permettrait au virus d'échapper activement à la réponse immunitaire innée montée par les pDC. Récemment, des chercheurs ont trouvé une altération de l'expression des récepteurs de type C (CLR) de la lectine sur les pDC de patients VHB par rapport aux donneurs sains ainsi qu'une modulation phénotypique et fonctionnelle dans les 3 sous-types majeurs de DC (mDCs BDCA1+, pDCs BDCA2+ et mDCs BDCA3+) dans le cadre d'une infection chronique par le VHB. Ces subversions majeures des DC, cellules cruciales pour l'orientation ultérieure des réponses immunitaires antivirales, soutiennent l'hypothèse selon laquelle le VHB pourrait détourner l'immunité en impactant ces cellules.

Dans cet essai clinique, les investigateurs souhaitent poursuivre leurs recherches pour mieux comprendre les altérations fonctionnelles des DC dans l'infection chronique par le VHB, en définissant si le virus est capable de se lier aux CLR des DC pour moduler leurs fonctions, et en définissant le rôle des composants viraux et les mécanismes moléculaires de la modulation des DC par le VHB. Ce projet devrait permettre de mieux comprendre les mécanismes d'orientation de la réponse immunitaire par le VHB et le contrôle immunologique de l'infection, et ainsi proposer de nouvelles stratégies immunothérapeutiques basées sur la restauration des fonctions des DC par libération des inhibitions d'origine virale, compromettant la chronicité de l'infection.