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Meccanismo della disfunzione delle DC nell'infezione cronica da HBV (HepatoDC)

31 agosto 2020 aggiornato da: University Hospital, Grenoble
Questa ricerca ha lo scopo di comprendere meglio le menomazioni funzionali delle cellule dendritiche (DC) nell'infezione cronica da HBV. Lo scopo è determinare se il virus è in grado di legarsi al recettore della lectina di tipo C (CLR) delle DC per modulare le loro funzioni, inoltre, per definire il ruolo delle componenti virali e i meccanismi molecolari della modulazione delle DC da parte dell'HBV. Questo progetto dovrebbe fornire una migliore comprensione dei meccanismi attraverso i quali la risposta immunitaria è alterata dall'HBV e il controllo immunologico dell'infezione, e quindi proporre nuove strategie immunoterapeutiche basate sul ripristino delle funzioni delle DC attraverso il rilascio di inibizioni indotte dal virus, compromettendo la cronicizzazione dell'infezione

Panoramica dello studio

Stato

Reclutamento

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

Attualmente, le terapie per l'infezione da virus dell'epatite B cronica (HBV) sono limitate all'interferone alfa pegilato (Peg-IFNα) e agli analoghi nucleos(t)idici (NUC), da soli o in combinazione. Anche se possono ridurre il livello di viremia (carica virale circolante), la perdita dell'antigene HBs (HBsAg), che indica la clearance funzionale del virus, si ottiene in meno del 10% dei casi.

L'assenza di trattamenti curativi per eliminare l'infezione giustifica la necessità di definire nuovi bersagli e di sviluppare nuove strategie terapeutiche, con una componente immunoterapeutica.

L'infezione cronica da HBV è associata a immunodeficienza persistente e indotta da virus. Il controllo immunologico dell'infezione sembra essenziale per la clearance funzionale del virus. Il ripristino di adeguate risposte immunitarie contro il virus potrebbe rivelarsi una promettente strategia terapeutica. Tuttavia, i meccanismi in cui l'HBV modula la funzione immunitaria sono ancora poco conosciuti.

Le cellule dendritiche (DC) hanno un ruolo essenziale nell'immunità. Svolgono un ruolo centrale nell'induzione e nella regolazione delle risposte immunitarie. Inoltre, svolgono un ruolo particolarmente cruciale nell'induzione e nell'orientamento dell'immunità antivirale grazie alle loro proprietà uniche all'interfaccia tra le risposte immunitarie innate e acquisite. In diverse infezioni virali croniche, le DC appaiono difettose. Le risposte immunitarie indotte nelle prime fasi dell'infezione sembrano essere una guida cruciale sulla progressione dell'infezione verso la risoluzione o la cronicizzazione.

Obiettivo dei ricercatori è comprendere meglio il meccanismo di fuga del virus dal controllo immunitario, in particolare, determinare i meccanismi in cui il virus modula le funzioni delle DC, cruciali per il successivo orientamento delle risposte immunitarie antivirali, per definire i meccanismi molecolari di questa inibizione e le loro conseguenze sulle funzioni degli effettori antivirali, al fine di proporre nuovi approcci immunoterapeutici che compromettano la cronicità dell'infezione e trattino l'infezione in modo permanente e definitivo.

Infine, i ricercatori hanno dimostrato che ci sono menomazioni funzionali nelle DC plasmacitoidi (pDC) in pazienti con epatite cronica B, associate a una mancanza di attività citotossica delle cellule NK. Il sovvertimento dei pDC nei pazienti con HBV potrebbe essere correlato agli antigeni IP-10 e HBsAg e HBeAg o ad altri componenti virali (particelle infettive o HBcAg circolante). Inoltre, l'HBV è stato in grado di inibire la produzione di IFNα da parte di pDC da individui sani in risposta agli agonisti TLR9, dalla presenza di sequenze CpG inibitorie nel suo genoma. Questo meccanismo consentirebbe al virus di sfuggire attivamente alla risposta immunitaria innata montata dai pDC. Recentemente, i ricercatori hanno trovato un'alterazione dell'espressione del recettore di tipo C della lectina (CLR) su pDC di pazienti con HBV rispetto a donatori sani, nonché una modulazione fenotipica e funzionale nei 3 principali sottotipi di DC (mDC BDCA1 +, pDC BDCA2 + e mDCs BDCA3 +) nel contesto dell'infezione cronica da HBV. Queste importanti sovversioni delle DC, cellule cruciali per il successivo orientamento delle risposte immunitarie antivirali, supportano l'ipotesi che l'HBV potrebbe deviare l'immunità colpendo queste cellule.

In questo studio clinico, i ricercatori vorrebbero proseguire la loro ricerca per comprendere meglio le menomazioni funzionali delle DC nell'infezione cronica da HBV, definendo se il virus è in grado di legarsi ai CLR delle DC per modulare le loro funzioni e definendo il ruolo di componenti virali e meccanismi molecolari di modulazione delle DC da parte dell'HBV. Questo progetto dovrebbe fornire una migliore comprensione dei meccanismi di orientamento della risposta immunitaria da parte dell'HBV e del controllo immunologico dell'infezione, e quindi proporre nuove strategie immunoterapeutiche basate sul ripristino delle funzioni delle DC attraverso il rilascio di inibizioni indotte dal virus, compromettendo la cronicità dell'infezione

Tipo di studio

Osservativo

Iscrizione (Anticipato)

132

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Contatto studio

Backup dei contatti dello studio

Luoghi di studio

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

18 anni e precedenti (Adulto, Adulto più anziano)

Accetta volontari sani

No

Sessi ammissibili allo studio

Tutto

Metodo di campionamento

Campione non probabilistico

Popolazione di studio

88 pazienti HBV (44 prelievi di sangue, 44 biopsie epatiche), 44 pazienti NASH (biopsia epatica)

Descrizione

Criterio di inclusione :

Gruppo 1a: pazienti HBV positivi/nessuna biopsia programmata

  • Intervistato nell'ambito delle loro cure abituali nella clinica di epato-gastroenterologia del CHUGA
  • Pazienti che hanno firmato una non opposizione
  • Paziente iscritto alla previdenza sociale
  • HBsAg positivo da più di 6 mesi
  • stato noto di HBeAg (positivo o negativo)
  • Trattati o meno con un antivirale

Gruppo 1b: pazienti HBV positivi / con biopsia programmata

  • Intervistato nell'ambito delle loro cure abituali nella clinica di epato-gastroenterologia del CHUGA
  • Pazienti che hanno firmato una non opposizione
  • Paziente iscritto alla previdenza sociale
  • HBsAg positivo da più di 6 mesi
  • stato noto di HBeAg (positivo o negativo)
  • Trattati o meno con un antivirale
  • Paziente con indicazione di biopsia epatica come parte del trattamento entro 3 mesi.

Gruppo 2: pazienti NASH / con biopsia programmata

  • Intervistato nell'ambito delle loro cure abituali nella clinica di epato-gastroenterologia del CHUGA
  • Pazienti che hanno firmato una non opposizione
  • Paziente iscritto alla previdenza sociale
  • L'esistenza di almeno un elemento della sindrome metabolica
  • Steatosi rilevata da test non invasivi (eco, CAP, MRI)

Gruppo 3: campioni di sangue da donatori sani

  • Nessun soggetto sarà incluso in questo gruppo, i campioni sono già stati raccolti presso EFS da donatori sani che avevano precedentemente dato il loro consenso informato per l'utilizzo dei loro campioni di sangue nella ricerca.
  • I campioni di sangue sono stati raccolti in quantità sufficiente per effettuare le analisi (20 ml da ciascun donatore).

Criteri di esclusione:

Per i gruppi 1a, 1b e 2 (pazienti HBV o NASH):

  • Sierologia positiva per HCV, HDV, HTLV, HIV
  • Malattie autoimmuni attive
  • Terapie immunosoppressive
  • Cancro <2 anni
  • Alcool: maschio> 30 g/giorno, femmina> 20 g/giorno

Gruppo 1a e 1b:

  • Pazienti NASH

Gruppo 2:

  • HBsAg positivo gruppo 3: campioni di sangue da donatori sani
  • Sierologia positiva per HCV, HTLV, HIV, HBV (nel senso di test HBsAg positivo).
  • Rischio di qualsiasi malattia infettiva al momento della raccolta del campione (inclusa febbre > 38°C negli ultimi 15 giorni o recente contatto con una persona con una malattia contagiosa).
  • Malattia autoimmune o terapia immunosoppressiva al momento della raccolta del campione.

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Modelli osservazionali: Coorte
  • Prospettive temporali: Prospettiva

Coorti e interventi

Gruppo / Coorte
Intervento / Trattamento
1a, pazienti con HBV / nessuna biopsia programmata

Intervento: prelievo di sangue

Criteri di ammissibilità:

  • Maschio o femmina, età pari o superiore a 18 anni, peso superiore a 40 kg
  • Intervistato nell'ambito delle loro cure abituali nella clinica di epato-gastroenterologia del CHUGA
  • Pazienti che hanno firmato una non opposizione
  • Paziente iscritto alla previdenza sociale
  • HBsAg positivo da più di 6 mesi
  • stato noto di HBeAg (positivo o negativo)
  • Trattati o meno con un antivirale
Biologico: Prelievo di sangue
5 x Provette Litio Eparina SENZA GEL VERDE SCURO, 5 ml- v. 4 ml I volumi di sangue raccolti nell'ambito delle cure abituali e di questa ricerca sono conformi alle raccomandazioni della legge di Jarde per uno studio osservazionale (meno di 80 ml in un giorno e meno superiore a 160 ml in 30 giorni consecutivi per un soggetto di peso superiore a 40 kg).
1b, pazienti con HBV / con biopsia programmata

Intervento: biopsia epatica

Criteri di ammissibilità:

  • Maschio o femmina, età pari o superiore a 18 anni, peso superiore a 40 kg
  • Intervistato nell'ambito delle loro cure abituali nella clinica di epato-gastroenterologia del CHUGA
  • Pazienti che hanno firmato una non opposizione
  • Paziente iscritto alla previdenza sociale
  • HBsAg positivo da più di 6 mesi
  • stato noto di HBeAg (positivo o negativo)
  • Trattati o meno con un antivirale
  • Paziente con indicazione di biopsia epatica come parte del trattamento entro 3 mesi.
Biologico: Biopsia epatica

La biopsia epatica fa parte delle cure abituali e segue la consueta procedura di CHUGA:

Il paziente viene posto in posizione supina e riceve una sedazione transitoria, MEOPA gas (Kalinox®). Inoltre, viene eseguita un'ecografia. Viene eseguita la disinfezione locale seguita da anestesia locale con Xylocaine®. La biopsia viene eseguita con l'ago calibro 17 Hepafix. Viene eseguito 1 passaggio per ottenere un frammento di biopsia di almeno 20 mm per la diagnosi (se il passaggio non ha successo, un secondo passaggio può essere eseguito rigorosamente come parte delle cure abituali e non come parte della ricerca). Se la biopsia è> 20 mm, un frammento del campione bioptico in eccesso (10% o 2 mm) verrà tagliato e utilizzato per la ricerca nei gruppi 1b e 2. Questa divisione viene eseguita dal medico direttamente sul campione fresco
2, pazienti NASH / con biopsia programmata

Intervento: biopsia epatica

Criteri di ammissibilità:

  • Maschio o femmina, età pari o superiore a 18 anni, peso superiore a 40 kg
  • Intervistato nell'ambito delle loro cure abituali nella clinica di epato-gastroenterologia del CHUGA
  • Pazienti che hanno firmato una non opposizione
  • Paziente iscritto alla previdenza sociale
  • L'esistenza di almeno un elemento della sindrome metabolica
  • Steatosi rilevata da test non invasivi (eco, CAP, MRI)
Biologico: Biopsia epatica

La biopsia epatica fa parte delle cure abituali e segue la consueta procedura di CHUGA:

Il paziente viene posto in posizione supina e riceve una sedazione transitoria, MEOPA gas (Kalinox®). Inoltre, viene eseguita un'ecografia. Viene eseguita la disinfezione locale seguita da anestesia locale con Xylocaine®. La biopsia viene eseguita con l'ago calibro 17 Hepafix. Viene eseguito 1 passaggio per ottenere un frammento di biopsia di almeno 20 mm per la diagnosi (se il passaggio non ha successo, un secondo passaggio può essere eseguito rigorosamente come parte delle cure abituali e non come parte della ricerca). Se la biopsia è> 20 mm, un frammento del campione bioptico in eccesso (10% o 2 mm) verrà tagliato e utilizzato per la ricerca nei gruppi 1b e 2. Questa divisione viene eseguita dal medico direttamente sul campione fresco
3, Campioni di sangue da donatori sani
  • Nessun soggetto sarà incluso in questo gruppo, i campioni sono già stati raccolti presso EFS da donatori sani che avevano precedentemente dato il loro consenso informato per l'utilizzo dei loro campioni di sangue nella ricerca.
  • I campioni di sangue sono stati raccolti in quantità sufficiente per effettuare le analisi (20 ml da ciascun donatore).
Biologico: Prelievo di sangue
5 x Provette Litio Eparina SENZA GEL VERDE SCURO, 5 ml- v. 4 ml I volumi di sangue raccolti nell'ambito delle cure abituali e di questa ricerca sono conformi alle raccomandazioni della legge di Jarde per uno studio osservazionale (meno di 80 ml in un giorno e meno superiore a 160 ml in 30 giorni consecutivi per un soggetto di peso superiore a 40 kg).

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Definire il meccanismo di sovversione delle cellule dendritiche (DC) da parte del virus dell'epatite B (HBV)
Lasso di tempo: 4 anni
Espressione differenziale delle molecole testate (DCIR, dectina 1, DEC205, DC-SIGN, Clec12a, CD206, CD207, Clec9a, CD32) su mDC circolanti ed epatiche (BDCA1+ et BDCA3+) di pazienti con HBV rispetto ai controlli (donatori sani per DC circolanti , o pazienti con NASH per DC epatiche)
4 anni

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Dimostrare le correlazioni tra parametri immunologici e clinici
Lasso di tempo: 4 anni
Identificare i fattori prognostici dell'evoluzione clinica e determinare le correlazioni significative tra i parametri immunologici misurati e i parametri di infezione da HBV (livelli plasmatici di HBV DNA, HBsAg, HBeAg, ALT)
4 anni

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

University Hospital, Grenoble

Collaboratori

Institut National de la Santé Et de la Recherche Médicale, France
Etablissement Français du Sang

Investigatori

  • Investigatore principale: Vincent LEROY, Pr, Chu Grenoble Alpes

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Effettivo)

5 dicembre 2018

Completamento primario (Anticipato)

5 dicembre 2021

Completamento dello studio (Anticipato)

31 dicembre 2022

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

23 novembre 2018

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

23 novembre 2018

Primo Inserito (Effettivo)

26 novembre 2018

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

1 settembre 2020

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

31 agosto 2020

Ultimo verificato

1 agosto 2020

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • 38RC18.198

Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)

Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?

No

Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio

Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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