Mekanisme for DCs dysfunktion ved kronisk HBV-infektion (HepatoDC)

I øjeblikket er kronisk hepatitis B-virus (HBV)-infektionsterapier begrænset til pegyleret interferon alfa (Peg-IFNa) og nukleos(t)ide-analoger (NUC'er), alene eller i kombination. Selvom de kan reducere viræminiveauet (cirkulerende virusmængde), opnås tabet af HBs-antigen (HBsAg), som indikerer funktionel clearance af virussen, i mindre end 10 % af tilfældene.

Fraværet af helbredende behandling for at eliminere infektionen retfærdiggør behovet for at definere nye mål og at udvikle nye terapeutiske strategier med en immunterapeutisk komponent.

Kronisk HBV-infektion er forbundet med vedvarende og viralt induceret immundefekt. Den immunologiske kontrol af infektionen synes essentiel for virussens funktionelle clearance. Genoprettelse af passende immunresponser mod virussen kan vise sig at være en lovende terapeutisk strategi. Imidlertid er de mekanismer, hvori HBV modulerer immunfunktionen, stadig dårligt forstået.

Dendritiske celler (DC'er) spiller en væsentlig rolle i immunitet. De spiller en central rolle i induktion og regulering af immunresponser. De spiller også en særlig afgørende rolle i induktionen og orienteringen af ​​antiviral immunitet på grund af deres unikke egenskaber ved grænsefladen mellem medfødte og erhvervede immunresponser. Ved flere kroniske virusinfektioner forekommer DC'er defekte. De immunreaktioner, der fremkaldes i de tidlige stadier af infektion, synes at være en afgørende vejledning for infektionens progression til opløsningen eller kroniciteten.

Målet for efterforskerne er bedre at forstå virusudslipsmekanismen fra immunkontrol, især at bestemme de mekanismer, hvori virussen modulerer funktionerne af DC'er, afgørende for den efterfølgende orientering af antivirale immunresponser, for at definere de molekylære mekanismer for denne inhibering og deres konsekvenser på de antivirale effektorfunktioner for at foreslå nye immunterapeutiske tilgange, der kompromitterer infektionens kronicitet og behandler infektionen permanent og definitivt.

Endelig har efterforskerne vist, at der er funktionelle svækkelser i plasmacytoide DC'er (pDC'er) hos patienter med kronisk hepatitis B, forbundet med mangel på cytotoksisk aktivitet af NK-celler. Nedbrydningen af ​​pDC'er hos HBV-patienter kan være relateret til IP-10 og HBsAg og HBeAg antigener eller andre virale komponenter (infektiøse partikler eller cirkulerende HBcAg). Derudover var HBV i stand til at inhibere produktionen af ​​IFNa af pDC'er fra raske individer som respons på TLR9-agonister ved tilstedeværelsen af ​​inhiberende CpG-sekvenser i dets genom. Denne mekanisme ville gøre det muligt for virussen aktivt at undslippe den medfødte immunrespons, der er monteret af pDC'er. For nylig har efterforskere fundet en ændring af lectin C-type receptor (CLR) ekspression på pDC'er fra HBV-patienter sammenlignet med raske donorer samt en fænotypisk og funktionel modulering i de 3 hovedundertyper af DC'er (mDC'er BDCA1+, pDC'er BDCA2+ og mDCs BDCA3+) i forbindelse med kronisk HBV-infektion. Disse store subversioner af DC'er, afgørende celler for efterfølgende orientering af antivirale immunresponser, understøtter hypotesen om, at HBV kan afbøje immunitet ved at påvirke disse celler.

I dette kliniske forsøg vil efterforskere gerne fortsætte deres forskning for bedre at forstå de funktionelle svækkelser af DC'er ved kronisk HBV-infektion ved at definere, om virussen er i stand til at binde til CLR'erne af DC'er for at modulere deres funktioner, og ved at definere rollen virale komponenter og de molekylære mekanismer af DCs modulering af HBV. Dette projekt skal give en bedre forståelse af mekanismerne for HBVs immunresponsorientering og den immunologiske kontrol af infektionen og således foreslå nye immunterapeutiske strategier baseret på genoprettelse af DC-funktioner ved at frigive viralt inducerede hæmninger, hvilket kompromitterer infektionskroniciteten.