Mekanism för DCs dysfunktion vid kronisk HBV-infektion (HepatoDC)

För närvarande är infektionsterapier för kronisk hepatit B-virus (HBV) begränsade till pegylerat interferon alfa (Peg-IFNa) och nukleos(t)ide-analoger (NUC), ensamma eller i kombination. Även om de kan minska vireminivån (cirkulerande virusmängd), uppnås förlusten av HBs-antigen (HBsAg), vilket indikerar funktionell eliminering av viruset, i mindre än 10 % av fallen.

Frånvaron av botande behandling för att eliminera infektionen motiverar behovet av att definiera nya mål och att utveckla nya terapeutiska strategier, med en immunoterapeutisk komponent.

Kronisk HBV-infektion är associerad med ihållande och viralt inducerad immunbrist. Den immunologiska kontrollen av infektionen tycks vara väsentlig för den funktionella elimineringen av viruset. Återställandet av lämpliga immunsvar mot viruset kan visa sig vara en lovande terapeutisk strategi. Mekanismerna i vilka HBV modulerar immunfunktionen är dock fortfarande dåligt förstådda.

Dendritiska celler (DC) har en viktig roll i immunitet. De spelar en central roll vid induktion och reglering av immunsvar. De spelar också en särskilt avgörande roll i induktionen och orienteringen av antiviral immunitet på grund av deras unika egenskaper i gränssnittet mellan medfödda och förvärvade immunsvar. Vid flera kroniska virusinfektioner verkar DC:er vara defekta. De immunsvar som induceras i de tidiga stadierna av infektion verkar vara en avgörande vägledning för hur infektionen fortskrider till upplösningen eller kroniciteten.

Utredarnas mål är att bättre förstå virusflyktmekanismen från immunkontroll, särskilt för att bestämma mekanismerna i vilka viruset modulerar funktionerna hos DCs, avgörande för den efterföljande orienteringen av antivirala immunsvar, för att definiera de molekylära mekanismerna för denna hämning och deras konsekvenser på de antivirala effektorernas funktioner, för att föreslå nya immunterapeutiska tillvägagångssätt som äventyrar infektionens kroniska karaktär och behandlar infektionen permanent och definitivt.

Slutligen har utredarna visat att det finns funktionsnedsättningar i plasmacytoida DCs (pDCs) hos patienter med kronisk hepatit B, associerad med brist på cytotoxisk aktivitet hos NK-celler. Nedbrytningen av pDCs hos HBV-patienter kan relateras till IP-10 och HBsAg och HBeAg-antigener eller andra virala komponenter (infektiösa partiklar eller cirkulerande HBcAg). Dessutom kunde HBV hämma produktionen av IFNa av pDC från friska individer som svar på TLR9-agonister, genom närvaron av hämmande CpG-sekvenser i dess genom. Denna mekanism skulle tillåta viruset att aktivt undkomma det medfödda immunsvaret monterat av pDCs. Nyligen har forskare funnit en förändring av uttrycket av lektin C-typ receptor (CLR) på pDCs från HBV-patienter jämfört med friska donatorer samt en fenotypisk och funktionell modulering i de tre huvudsubtyperna av DCs (mDCs BDCA1+, pDCs BDCA2+ och pDCs BDCA2+ och mDCs BDCA3+) i samband med kronisk HBV-infektion. Dessa stora subversioner av DCs, avgörande celler för efterföljande orientering av antivirala immunsvar, stödjer hypotesen att HBV kan avleda immunitet genom att påverka dessa celler.

I den här kliniska prövningen skulle utredarna vilja fortsätta sin forskning för att bättre förstå funktionsnedsättningarna hos DCs vid kronisk HBV-infektion, genom att definiera om viruset kan binda till CLRs av DCs för att modulera deras funktioner, och genom att definiera rollen av virala komponenter och de molekylära mekanismerna för DCs modulering av HBV. Detta projekt bör ge en bättre förståelse av mekanismerna för immunsvarsorienteringen av HBV och den immunologiska kontrollen av infektionen, och därmed föreslå nya immunterapeutiska strategier baserade på återställande av DC-funktioner genom att frigöra viralt inducerade hämningar, vilket äventyrar infektionskroniciteten.