Mechanismus der Dysfunktion von DCs bei chronischer HBV-Infektion (HepatoDC)

Derzeit sind Therapien gegen chronische Infektionen mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) auf pegyliertes Interferon alpha (Peg-IFNα) und Nukleos(t)id-Analoga (NUCs) allein oder in Kombination beschränkt. Obwohl sie das Virämieniveau (zirkulierende Viruslast) reduzieren können, wird der Verlust des HBs-Antigens (HBsAg), der eine funktionelle Beseitigung des Virus anzeigt, in weniger als 10 % der Fälle erreicht.

Das Fehlen einer kurativen Behandlung zur Eliminierung der Infektion rechtfertigt die Notwendigkeit, neue Ziele zu definieren und neue therapeutische Strategien mit einer immuntherapeutischen Komponente zu entwickeln.

Eine chronische HBV-Infektion ist mit einer anhaltenden und viral induzierten Immunschwäche verbunden. Die immunologische Kontrolle der Infektion scheint für die funktionelle Clearance des Virus wesentlich zu sein. Die Wiederherstellung angemessener Immunantworten gegen das Virus könnte sich als vielversprechende therapeutische Strategie erweisen. Die Mechanismen, in denen HBV die Immunfunktion moduliert, sind jedoch noch wenig verstanden.

Dendritische Zellen (DCs) spielen eine wesentliche Rolle bei der Immunität. Sie spielen eine zentrale Rolle bei der Induktion und Regulation von Immunantworten. Außerdem spielen sie aufgrund ihrer einzigartigen Eigenschaften an der Schnittstelle zwischen angeborener und erworbener Immunantwort eine besonders entscheidende Rolle bei der Induktion und Ausrichtung der antiviralen Immunität. Bei mehreren chronischen Virusinfektionen scheinen DCs defekt zu sein. Die in den frühen Stadien der Infektion induzierten Immunantworten scheinen ein entscheidender Hinweis auf das Fortschreiten der Infektion in die Auflösung oder Chronifizierung zu sein.

Ziel der Forscher ist es, den Virus-Escape-Mechanismus aus der Immunkontrolle besser zu verstehen, insbesondere die Mechanismen zu bestimmen, in denen das Virus die Funktionen von DCs moduliert, die für die nachfolgende Ausrichtung der antiviralen Immunantwort entscheidend sind, um die molekularen Mechanismen dieser Hemmung zu definieren und deren Auswirkungen auf die antiviralen Effektorfunktionen, um neue immuntherapeutische Ansätze vorzuschlagen, die die Chronifizierung der Infektion kompromittieren und die Infektion dauerhaft und endgültig behandeln.

Schließlich haben die Forscher gezeigt, dass es bei Patienten mit chronischer Hepatitis B zu Funktionsstörungen in plasmazytoiden DCs (pDCs) kommt, die mit einem Mangel an zytotoxischer Aktivität von NK-Zellen einhergehen. Das Subverting von pDCs bei HBV-Patienten könnte mit IP-10 und HBsAg- und HBeAg-Antigenen oder anderen viralen Komponenten (infektiöse Partikel oder zirkulierendes HBcAg) zusammenhängen. Darüber hinaus war HBV in der Lage, die Produktion von IFNα durch pDC von gesunden Personen als Reaktion auf TLR9-Agonisten durch das Vorhandensein von inhibitorischen CpG-Sequenzen in seinem Genom zu hemmen. Dieser Mechanismus würde es dem Virus ermöglichen, der angeborenen Immunantwort, die von pDCs aufgebaut wird, aktiv zu entkommen. Kürzlich haben Forscher eine Veränderung der Expression des Lektin-C-Typ-Rezeptors (CLR) auf pDC von HBV-Patienten im Vergleich zu gesunden Spendern sowie eine phänotypische und funktionelle Modulation in den 3 Hauptsubtypen von DCs (mDCs BDCA1 +, pDCs BDCA2 + und mDCs BDCA3+) im Rahmen einer chronischen HBV-Infektion. Diese großen Subversionen von DCs, entscheidenden Zellen für die anschließende Ausrichtung antiviraler Immunantworten, stützen die Hypothese, dass HBV die Immunität ablenken könnte, indem es diese Zellen beeinflusst.

In dieser klinischen Studie möchten die Forscher ihre Forschung fortsetzen, um die funktionellen Beeinträchtigungen von DCs bei chronischer HBV-Infektion besser zu verstehen, indem sie definieren, ob das Virus in der Lage ist, an die CLRs von DCs zu binden, um ihre Funktionen zu modulieren, und indem sie die Rolle von definieren virale Komponenten und die molekularen Mechanismen der Modulation von DCs durch HBV. Dieses Projekt soll ein besseres Verständnis der Mechanismen der Ausrichtung der Immunantwort durch HBV und der immunologischen Kontrolle der Infektion liefern und somit neue immuntherapeutische Strategien vorschlagen, die auf der Wiederherstellung von DC-Funktionen durch Aufhebung viral induzierter Hemmungen basieren und die Chronifizierung der Infektion gefährden