Mekanisme for DCs dysfunksjon ved kronisk HBV-infeksjon (HepatoDC)

For tiden er infeksjonsterapier for kronisk hepatitt B-virus (HBV) begrenset til pegylert interferon alfa (Peg-IFNa) og nukleos(t)ide-analoger (NUC), alene eller i kombinasjon. Selv om de kan redusere vireminivået (sirkulerende virusmengde), oppnås tap av HBs-antigen (HBsAg), som indikerer funksjonell clearance av viruset, i mindre enn 10 % av tilfellene.

Fraværet av kurativ behandling for å eliminere infeksjonen rettferdiggjør behovet for å definere nye mål og å utvikle nye terapeutiske strategier, med en immunoterapeutisk komponent.

Kronisk HBV-infeksjon er assosiert med vedvarende og viralt indusert immunsvikt. Den immunologiske kontrollen av infeksjonen synes essensiell for funksjonell fjerning av viruset. Gjenoppretting av passende immunresponser mot viruset kan vise seg å være en lovende terapeutisk strategi. Imidlertid er mekanismene der HBV modulerer immunfunksjon fortsatt dårlig forstått.

Dendritiske celler (DC) har en viktig rolle i immunitet. De spiller en sentral rolle i induksjon og regulering av immunresponser. De spiller også en spesielt avgjørende rolle i induksjon og orientering av antiviral immunitet på grunn av deres unike egenskaper i grensesnittet mellom medfødte og ervervede immunresponser. Ved flere kroniske virusinfeksjoner virker DC-er defekte. Immunresponsene indusert i de tidlige stadiene av infeksjon ser ut til å være en avgjørende veiledning for utviklingen av infeksjonen til oppløsningen eller kronisiteten.

Målet med etterforskerne er å bedre forstå virusfluktmekanismen fra immunkontroll, spesielt for å bestemme mekanismene der viruset modulerer funksjonene til DC-er, avgjørende for den påfølgende orienteringen av antivirale immunresponser, for å definere de molekylære mekanismene for denne hemmingen og deres konsekvenser på de antivirale effektorfunksjonene, for å foreslå nye immunterapeutiske tilnærminger som kompromitterer infeksjonens kronisitet og behandler infeksjonen permanent og definitivt.

Til slutt har etterforskerne vist at det er funksjonssvikt i plasmacytoide DCs (pDCs) hos pasienter med kronisk hepatitt B, assosiert med mangel på cytotoksisk aktivitet av NK-celler. Nedbrytingen av pDCer hos HBV-pasienter kan være relatert til IP-10 og HBsAg og HBeAg antigener eller andre virale komponenter (infeksiøse partikler eller sirkulerende HBcAg). I tillegg var HBV i stand til å hemme produksjonen av IFNa av pDCer fra friske individer som respons på TLR9-agonister, ved tilstedeværelse av hemmende CpG-sekvenser i genomet. Denne mekanismen ville tillate viruset å aktivt unnslippe den medfødte immunresponsen montert av pDCer. Nylig har etterforskere funnet en endring av ekspresjon av lektin C-type reseptor (CLR) på pDCs av HBV-pasienter sammenlignet med friske givere, samt en fenotypisk og funksjonell modulering i de tre hovedsubtypene av DCs (mDCs BDCA1 +, pDCs BDCA2 + og mDCs BDCA3 +) i sammenheng med kronisk HBV-infeksjon. Disse store subversjonene av DC-er, avgjørende celler for påfølgende orientering av antivirale immunresponser, støtter hypotesen om at HBV kan avlede immunitet ved å påvirke disse cellene.

I denne kliniske studien ønsker etterforskere å fortsette sin forskning for å bedre forstå funksjonssviktene til DC-er ved kronisk HBV-infeksjon, ved å definere om viruset er i stand til å binde seg til CLR-ene til DC-er for å modulere funksjonene deres, og ved å definere rollen som virale komponenter og de molekylære mekanismene for DCs-modulering av HBV. Dette prosjektet skal gi en bedre forståelse av mekanismene for immunresponsorientering av HBV og immunologisk kontroll av infeksjonen, og dermed foreslå nye immunterapeutiske strategier basert på gjenoppretting av DC-funksjoner ved å frigjøre viralt induserte hemminger, som kompromitterer infeksjonskronisiteten.