DC:iden toimintahäiriöiden mekanismi kroonisessa HBV-infektiossa (HepatoDC)

Tällä hetkellä kroonisen hepatiitti B -viruksen (HBV) infektiohoidot rajoittuvat pegyloituihin alfa-interferoniin (Peg-IFNa) ja nukleos(t)idianalogeihin (NUC), yksin tai yhdistelmänä. Vaikka ne voivat alentaa viremiatasoa (kiertävä viruskuorma), HBs-antigeenin (HBsAg) menetys, joka osoittaa viruksen toiminnallisen puhdistuman, saavutetaan alle 10 %:ssa tapauksista.

Terapeuttisen hoidon puuttuminen infektion poistamiseksi oikeuttaa uusien kohteiden määrittelemisen ja uusien terapeuttisten strategioiden kehittämisen, joissa on immunoterapeuttinen komponentti.

Krooniseen HBV-infektioon liittyy jatkuva ja viruksen aiheuttama immuunipuutos. Infektion immunologinen hallinta vaikuttaa olennaiselta viruksen toiminnallisen puhdistuman kannalta. Asianmukaisten immuunivasteiden palauttaminen virusta vastaan ​​voi osoittautua lupaavaksi terapeuttiseksi strategiaksi. Mekanismeja, joissa HBV moduloi immuunijärjestelmää, ymmärretään kuitenkin edelleen huonosti.

Dendriittisoluilla (DC) on olennainen rooli immuniteetissa. Niillä on keskeinen rooli immuunivasteiden induktiossa ja säätelyssä. Lisäksi niillä on erityisen ratkaiseva rooli antiviraalisen immuniteetin induktiossa ja suuntaamisessa johtuen niiden ainutlaatuisista ominaisuuksista synnynnäisten ja hankittujen immuunivasteiden rajapinnassa. Useissa kroonisissa virusinfektioissa DC:t näyttävät viallisilta. Infektion alkuvaiheessa indusoidut immuunivasteet näyttävät olevan ratkaiseva opas infektion etenemiselle parantumiseen tai kroonisuuteen.

Tutkijoiden tavoitteena on ymmärtää paremmin viruksen pakomekanismia immuunivalvonnasta, erityisesti määrittää mekanismit, joissa virus moduloi DC:iden toimintoja, mikä on ratkaisevan tärkeää antiviraalisten immuunivasteiden myöhemmän suuntautumisen kannalta, määrittää tämän eston molekyylimekanismit. ja niiden seuraukset antiviraalisiin efektoritoimintoihin, jotta voidaan ehdottaa uusia immunoterapeuttisia lähestymistapoja, jotka vaarantavat infektion kroonisuuden ja hoitavat infektiota pysyvästi ja lopullisesti.

Lopuksi tutkijat ovat osoittaneet, että kroonista hepatiitti B:tä sairastavilla potilailla on plasmasytoidisten DC:iden (pDC:iden) toiminnallisia häiriöitä, jotka liittyvät NK-solujen sytotoksisen aktiivisuuden puutteeseen. PDC:iden heikentyminen HBV-potilailla saattaa liittyä IP-10- ja HBsAg- ja HBeAg-antigeeneihin tai muihin viruskomponentteihin (tarttuva partikkelit tai kiertävä HBcAg). Lisäksi HBV kykeni inhiboimaan terveiden yksilöiden pDC:iden IFNa:n tuotantoa vasteena TLR9-agonisteille, koska sen genomissa oli inhiboivia CpG-sekvenssejä. Tämä mekanismi sallisi viruksen paeta aktiivisesti pDC:iden luontaista immuunivastetta. Äskettäin tutkijat ovat havainneet muutoksen lektiini C-tyypin reseptorin (CLR) ilmentymisessä HBV-potilaiden pDC:issä verrattuna terveisiin luovuttajiin sekä fenotyyppisen ja toiminnallisen modulaation DC:n kolmessa pääalatyypissä (mDC:t BDCA1+, pDC:t BDCA2+ ja mDC:t BDCA3+) kroonisen HBV-infektion yhteydessä. Nämä suuret DC:iden, ratkaisevan tärkeät solut antiviraalisten immuunivasteiden suuntaamisen myöhempään suuntaamiseen, muutokset tukevat hypoteesia, että HBV saattaa heikentää immuniteettia vaikuttamalla näihin soluihin.

Tässä kliinisessä tutkimuksessa tutkijat haluaisivat jatkaa tutkimustaan ​​ymmärtääkseen paremmin DC:iden toimintahäiriöitä kroonisessa HBV-infektiossa määrittämällä, pystyykö virus sitoutumaan DC:iden CLR:iin moduloimaan niiden toimintoja, ja määrittelemällä viruskomponentit ja HBV:n aiheuttaman DC-modulaation molekyylimekanismit. Tämän hankkeen pitäisi antaa parempi ymmärrys HBV:n immuunivasteen suuntautumisen mekanismeista ja infektion immunologisesta hallinnasta ja siten ehdottaa uusia immunoterapeuttisia strategioita, jotka perustuvat DC-toimintojen palauttamiseen vapauttamalla viruksen aiheuttamia estoja, mikä vaarantaa infektion kroonisuuden.