A DC-k diszfunkciójának mechanizmusa krónikus HBV-fertőzésben (HepatoDC)

Jelenleg a krónikus hepatitis B vírus (HBV) fertőzés elleni terápiák a pegilált interferon alfa (Peg-IFNα) és a nukleos(t)id analógok (NUC) kezelésére korlátozódnak, önmagukban vagy kombinációban. Annak ellenére, hogy csökkenthetik a virémia szintet (keringő vírusterhelés), a HBs antigén (HBsAg) elvesztése, amely a vírus funkcionális kiürülését jelzi, az esetek kevesebb mint 10%-ában érhető el.

A fertőzés megszüntetésére szolgáló gyógyító kezelés hiánya indokolja új célpontok meghatározását és új terápiás stratégiák kidolgozását, immunterápiás komponenssel.

A krónikus HBV fertőzés tartós és vírusok által kiváltott immunhiányhoz kapcsolódik. A fertőzés immunológiai kontrollja elengedhetetlennek tűnik a vírus funkcionális eltávolításához. A vírus elleni megfelelő immunválasz helyreállítása ígéretes terápiás stratégiának bizonyulhat. Azonban még mindig kevéssé ismertek azok a mechanizmusok, amelyekben a HBV modulálja az immunfunkciót.

A dendritikus sejtek (DC) alapvető szerepet játszanak az immunitásban. Központi szerepet játszanak az immunválaszok kiváltásában és szabályozásában. Ezenkívül különösen fontos szerepet játszanak az antivirális immunitás kiváltásában és orientációjában, mivel egyedülálló tulajdonságaik a veleszületett és szerzett immunválaszok határfelületén találhatók. Számos krónikus vírusfertőzésben a DC-k hibásnak tűnnek. A fertőzés korai szakaszában kiváltott immunválaszok döntő jelentőségűnek tűnnek a fertőzés feloldódásáig vagy krónikussá válásához.

A kutatók célja az, hogy jobban megértsék a vírus immunkontrollból való kiszabadulási mechanizmusát, különösen, hogy meghatározzák azokat a mechanizmusokat, amelyekben a vírus modulálja a DC-k funkcióit, amelyek kulcsfontosságúak az antivirális immunválasz későbbi orientációjában, és meghatározzák e gátlás molekuláris mechanizmusait. és ezeknek az antivirális effektor funkcióira gyakorolt ​​hatásait, hogy olyan új immunterápiás megközelítéseket javasoljunk, amelyek veszélyeztetik a fertőzés krónikusságát, és tartósan és véglegesen kezelik a fertőzést.

Végül a kutatók kimutatták, hogy krónikus hepatitis B-ben szenvedő betegeknél funkcionális károsodások vannak a plazmacitoid DC-kben (pDC), ami az NK-sejtek citotoxikus aktivitásának hiányával jár. A pDC-k felborulása HBV-betegekben összefüggésbe hozható az IP-10 és HBsAg és HBeAg antigénekkel vagy más víruskomponensekkel (fertőző részecskék vagy keringő HBcAg). Ezenkívül a HBV képes volt gátolni az IFNα termelését egészséges egyének pDC-jei által a TLR9 agonistákra adott válaszként, genomjában gátló CpG szekvenciák jelenlétével. Ez a mechanizmus lehetővé tenné, hogy a vírus aktívan elkerülje a pDC-k által felerősített veleszületett immunválaszt. A közelmúltban a kutatók a lektin C-típusú receptor (CLR) expressziójának megváltozását találták HBV-betegek pDC-jein egészséges donorokhoz képest, valamint fenotípusos és funkcionális modulációt a DC-k 3 fő altípusában (mDC-k BDCA1 +, pDC-k BDCA2 + és mDC-k BDCA3 +) krónikus HBV fertőzéssel összefüggésben. A DC-k, a vírusellenes immunválasz későbbi orientációjának kulcsfontosságú sejtjei, ezek a főbb felforgatásai alátámasztják azt a hipotézist, hogy a HBV eltérítheti az immunitást azáltal, hogy befolyásolja ezeket a sejteket.

Ebben a klinikai vizsgálatban a kutatók folytatni kívánják kutatásaikat annak érdekében, hogy jobban megértsék a DC-k funkcionális károsodásait krónikus HBV-fertőzésben, annak meghatározásával, hogy a vírus képes-e kötődni a DC-k CLR-jéhez, hogy módosítsa azok funkcióját, és meghatározzák a DC-k szerepét. víruskomponensek és a DC-k HBV általi modulációjának molekuláris mechanizmusai. Ennek a projektnek jobban megértenie kell a HBV általi immunválasz-orientáció mechanizmusait és a fertőzés immunológiai kontrollját, és így új immunterápiás stratégiákat kell javasolnia, amelyek a DC-funkciók helyreállításán alapulnak a vírusok által kiváltott gátlások felszabadításával, veszélyeztetve a fertőzés krónikusságát.