Mecanismo de Disfunção das CDs na Infecção Crônica pelo VHB (HepatoDC)

Atualmente, as terapias de infecção crônica pelo vírus da hepatite B (HBV) são limitadas ao interferon alfa peguilado (Peg-IFNα) e análogos de nucleos(t)ídeos (NUCs), sozinhos ou em combinação. Embora possam reduzir o nível de viremia (carga viral circulante), a perda do antígeno HBs (HBsAg), que indica a depuração funcional do vírus, é alcançada em menos de 10% dos casos.

A ausência de tratamento curativo para eliminar a infecção justifica a necessidade de definir novos alvos e desenvolver novas estratégias terapêuticas, com componente imunoterapêutica.

A infecção crônica pelo VHB está associada à deficiência imunológica persistente e induzida por vírus. O controle imunológico da infecção parece essencial para a eliminação funcional do vírus. A restauração de respostas imunes adequadas contra o vírus pode ser uma estratégia terapêutica promissora. No entanto, os mecanismos pelos quais o HBV modula a função imune ainda são pouco compreendidos.

As células dendríticas (DCs) têm um papel essencial na imunidade. Desempenham um papel central na indução e regulação das respostas imunes. Além disso, eles desempenham um papel particularmente crucial na indução e orientação da imunidade antiviral devido às suas propriedades únicas na interface entre as respostas imunes inatas e adquiridas. Em várias infecções virais crônicas, as DCs parecem defeituosas. As respostas imunes induzidas nos estágios iniciais da infecção parecem ser um guia crucial na progressão da infecção para a resolução ou cronicidade.

O objetivo dos investigadores é compreender melhor o mecanismo de escape do vírus ao controlo imunitário, nomeadamente, determinar os mecanismos em que o vírus modula as funções das DCs, cruciais para a posterior orientação das respostas imunitárias antivirais, definir os mecanismos moleculares desta inibição e suas conseqüências nas funções efetoras antivirais, a fim de propor novas abordagens imunoterapêuticas que comprometam a cronicidade da infecção e tratem a infecção de forma permanente e definitiva.

Por fim, os investigadores demonstraram que existem deficiências funcionais nas DCs plasmocitóides (pDCs) em pacientes com hepatite B crônica, associadas à falta de atividade citotóxica das células NK. A subversão de pDCs em pacientes com HBV pode estar relacionada aos antígenos IP-10 e HBsAg e HBeAg ou outros componentes virais (partículas infecciosas ou HBcAg circulante). Além disso, o HBV foi capaz de inibir a produção de IFNα por pDCs de indivíduos saudáveis ​​em resposta a agonistas de TLR9, pela presença de sequências CpG inibitórias em seu genoma. Esse mecanismo permitiria que o vírus escapasse ativamente da resposta imune inata montada pelos pDCs. Recentemente, pesquisadores encontraram uma alteração na expressão do receptor tipo C de lectina (CLR) em pDCs de pacientes com VHB em comparação com doadores saudáveis, bem como uma modulação fenotípica e funcional nos 3 principais subtipos de DCs (mDCs BDCA1 +, pDCs BDCA2 + e mDCs BDCA3+) no contexto da infecção crônica pelo VHB. Essas grandes subversões de DCs, células cruciais para a orientação subsequente das respostas imunes antivirais, apóiam a hipótese de que o HBV pode desviar a imunidade ao impactar essas células.

Neste ensaio clínico, os investigadores gostariam de continuar suas pesquisas para entender melhor as deficiências funcionais das DCs na infecção crônica por HBV, definindo se o vírus é capaz de se ligar aos CLRs das DCs para modular suas funções e definindo o papel das DCs. componentes virais e os mecanismos moleculares da modulação das DCs pelo HBV. Este projeto deve fornecer uma melhor compreensão dos mecanismos de orientação da resposta imune pelo VHB e o controle imunológico da infecção e, assim, propor novas estratégias imunoterapêuticas baseadas na restauração das funções das DC por meio da liberação de inibições induzidas por vírus, comprometendo a cronicidade da infecção