Mecanismo de disfunción de las CD en la infección crónica por VHB (HepatoDC)

Actualmente, las terapias para la infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB) se limitan al interferón alfa pegilado (Peg-IFNα) y análogos de nucleós(t)idos (NUC), solos o en combinación. Si bien pueden reducir el nivel de viremia (carga viral circulante), la pérdida del antígeno HBs (HBsAg), que indica el aclaramiento funcional del virus, se logra en menos del 10% de los casos.

La ausencia de tratamiento curativo para eliminar la infección justifica la necesidad de definir nuevas dianas y desarrollar nuevas estrategias terapéuticas, con un componente inmunoterapéutico.

La infección crónica por VHB se asocia con deficiencia inmunitaria persistente e inducida por virus. El control inmunológico de la infección parece fundamental para el aclaramiento funcional del virus. La restauración de las respuestas inmunitarias adecuadas contra el virus podría resultar una estrategia terapéutica prometedora. Sin embargo, los mecanismos por los que el VHB modula la función inmunitaria aún no se conocen bien.

Las células dendríticas (DC) tienen un papel esencial en la inmunidad. Desempeñan un papel central en la inducción y regulación de las respuestas inmunitarias. Además, juegan un papel particularmente crucial en la inducción y orientación de la inmunidad antiviral debido a sus propiedades únicas en la interfaz entre las respuestas inmunitarias innatas y adquiridas. En varias infecciones virales crónicas, las CD parecen defectuosas. Las respuestas inmunes inducidas en las primeras etapas de la infección parecen ser una guía crucial en la progresión de la infección hacia la resolución o la cronicidad.

El objetivo de los investigadores es comprender mejor el mecanismo de escape del virus del control inmunitario, en particular, determinar los mecanismos en los que el virus modula las funciones de las CD, cruciales para la posterior orientación de las respuestas inmunitarias antivirales, para definir los mecanismos moleculares de esta inhibición. y sus consecuencias sobre las funciones efectoras antivirales, con el fin de proponer nuevos abordajes inmunoterapéuticos que comprometan la cronicidad de la infección y traten la infección de forma permanente y definitiva.

Por último, los investigadores han demostrado que existen alteraciones funcionales en las CD plasmocitoides (pDC) en pacientes con hepatitis B crónica, asociadas con la falta de actividad citotóxica de las células NK. La subversión de pDC en pacientes con VHB podría estar relacionada con los antígenos IP-10 y HBsAg y HBeAg u otros componentes virales (partículas infecciosas o HBcAg circulante). Además, el VHB fue capaz de inhibir la producción de IFNα por pDC de individuos sanos en respuesta a agonistas de TLR9, por la presencia de secuencias CpG inhibidoras en su genoma. Este mecanismo permitiría que el virus escapara activamente de la respuesta inmune innata montada por los pDC. Recientemente, los investigadores han encontrado una alteración de la expresión del receptor de tipo C de lectina (CLR) en pDC de pacientes con VHB en comparación con donantes sanos, así como una modulación fenotípica y funcional en los 3 subtipos principales de DC (mDC BDCA1 +, pDC BDCA2 + y mDCs BDCA3+) en el contexto de infección crónica por VHB. Estas importantes subversiones de las CD, células cruciales para la orientación posterior de las respuestas inmunitarias antivirales, respaldan la hipótesis de que el VHB podría desviar la inmunidad al impactar en estas células.

En este ensayo clínico, a los investigadores les gustaría continuar con su investigación para comprender mejor las deficiencias funcionales de las DC en la infección crónica por VHB, definiendo si el virus puede unirse a los CLR de las DC para modular sus funciones y definiendo el papel de componentes virales y los mecanismos moleculares de la modulación de DCs por HBV. Este proyecto debe proporcionar una mejor comprensión de los mecanismos de orientación de la respuesta inmune por el VHB y el control inmunológico de la infección, y así proponer nuevas estrategias inmunoterapéuticas basadas en la restauración de las funciones de las DC mediante la liberación de las inhibiciones inducidas por el virus, comprometiendo la cronicidad de la infección.