Tabelecleucel en association avec le pembrolizumab chez des sujets atteints d'un carcinome du nasopharynx associé au virus d'Epstein-Barr (EBV+ NPC)

Critère d'intégration:

1. Homme ou femme ≥ 12 ans
2. Virus d'Epstein-Barr (EBV) incurable, localement récurrent ou métastatique + NPC (Organisation mondiale de la santé de type II/III) chez qui l'acide nucléique ou les antigènes de l'EBV ont été mis en évidence dans des échantillons de biopsie tissulaire.

3. Les sujets doivent avoir reçu au préalable un régime contenant du platine soit :

   1. Pour le traitement d'une maladie récurrente ou métastatique, ou
   2. A connu une progression de la maladie dans les 6 mois suivant la fin d'une polythérapie à base de platine dans le cadre d'une chimiothérapie (néo)adjuvante. Remarque : Le sujet qui n'a reçu qu'une radiochimiothérapie concomitante sans traitement (néo)adjuvant et qui a ensuite récidivé / métastasé doit avoir progressé sur au moins 1 régime contenant du platine pour sa maladie récurrente / métastatique avant l'entrée dans l'étude.

4. Phase 1B (cohorte 1) :

   1. Naïf d'inhibiteur de point de contrôle (n'ayant jamais reçu de pembrolizumab ou tout autre anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137, anti-OX40 ou anti-CTLA-4) OU
   2. Réfractaire à un anticorps monoclonal anti-protéine de mort cellulaire programmée-1 (PD-1) ou anti-programmed death-ligand1 (PD-L1) approuvé par l'agence de réglementation locale soit en monothérapie, soit en association avec d'autres inhibiteurs de point de contrôle ou thérapies selon leur étiquette homologuée. Pour être considéré comme réfractaire à un anticorps monoclonal anti-PD-1 ou anti-PD-L1, tous les critères suivants doivent être remplis :

   je. A reçu au moins 2 doses d'anticorps monoclonaux anti-PD-1 ou anti-PD-L1 à une dose et un calendrier approuvés par l'agence de réglementation locale. ii. Avoir une maladie évolutive après un anticorps monoclonal anti-PD-1 ou anti-PD-L1 tel que défini selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides) RECIST 1.1. La preuve initiale d'une maladie évolutive doit être confirmée par une deuxième évaluation, au moins 4 semaines à compter de la date de la première maladie évolutive documentée, en l'absence de progression clinique rapide. (La détermination de l'éligibilité sera faite par l'investigateur, puis le promoteur collectera pour une analyse rétrospective chez un fournisseur central. Une fois la progression de la maladie confirmée, la date initiale de documentation de la progression de la maladie sera considérée comme la date de progression de la maladie).

   iii. Progression documentée de la maladie dans les 24 semaines suivant la dernière dose d'anticorps monoclonal anti-PD-1 ou anti-PD-L1. Un sujet qui a été retraité avec un anticorps monoclonal anti-PD-1 ou anti-PD-L1 et un sujet qui était en maintenance avec un anticorps monoclonal anti-PD-1 ou anti-PD-L1 seront autorisés à entrer dans l'étude tant qu'il existe une MP documentée dans les 24 semaines suivant la date du dernier traitement (avec l'anticorps monoclonal anti-PD-1 ou anti-PD-L1).

5. Phase 1B (cohorte 1) : si échec PD-1/PD-L1 (c'est-à-dire réfractaire ou rechute après traitement PD-1/PD-L1), doit avoir une lésion qui peut être biopsiée après administration de tabelecleucel avec un risque clinique acceptable (tel que jugé par l'investigateur) et doit accepter de subir une biopsie avant le cycle 1 jour 1.
6. Phase 2 (cohorte 2) : naïfs d'inhibiteurs de point de contrôle (n'ayant jamais reçu de pembrolizumab ou tout autre anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137, anti-OX40 ou anti-CTLA-4 ).
7. Pour tous les sujets : acceptez de soumettre le matériel de biopsie préalable, si disponible, pour l'évaluation des biomarqueurs.
8. Espérance de vie ≥ 4 mois au moment du dépistage.
9. Maladie mesurable à l'aide de RECIST 1.1. Les lésions tumorales situées dans une zone préalablement irradiée sont considérées comme mesurables si la progression a été documentée dans ces lésions.
10. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 2 pour les sujets âgés de > 16 ans ; Score de Lansky ≥ 70 pour les sujets âgés de 12 à 16 ans.
11. Fonction organique adéquate selon le protocole.
12. Volonté et capable de fournir un consentement éclairé écrit (les sujets pédiatriques âgés de 12 à < 18 ans doivent donner leur consentement ainsi que le consentement du représentant légal du sujet).

Critère d'exclusion:

1. Maladie se prêtant à un traitement local administré à visée curative
2. Nécessite l'assistance d'un vasopresseur ou d'un ventilateur.
3. A reçu de la globuline antithymocyte ou un traitement similaire par anticorps anti-cellules T ≤ 4 semaines avant le cycle 1 jour 1.
4. Diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique ou toute autre forme de thérapie immunosuppressive dans les 7 jours précédant le cycle 1 Jour 1 du traitement à l'étude. L'utilisation de doses physiologiques de corticostéroïdes peut être approuvée après consultation du moniteur médical du promoteur.
5. Maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (p. ex., la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique et est autorisée.
6. Antécédents ou signes de maladie pulmonaire interstitielle.
7. Antécédents d'hypersensibilité sévère (Grade ≥ 3) au pembrolizumab et/ou à l'un de ses excipients.
8. Infection active nécessitant un traitement systémique.
9. Antécédents de pneumonie (non infectieuse) nécessitant des stéroïdes ou pneumonie actuelle.
10. A reçu une transfusion de produits sanguins (y compris des plaquettes ou des globules rouges) ou l'administration de facteurs de stimulation des colonies (y compris le facteur de stimulation des colonies de granulocytes, le facteur de stimulation des colonies de granulocytes et de macrophages ou l'érythropoïétine recombinante) dans les 4 semaines précédant le jour 1 de l'étude.
11. EI liés à l'immunothérapie non résolus ou traitement de ces événements dans les 4 semaines précédant l'inscription.
12. Antécédents d'effets indésirables graves liés à l'immunothérapie (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] grade 4 ou CTCAE grade 3 nécessitant un traitement > 4 semaines).
13. A reçu toute thérapie vaccinale non oncologique utilisée pour la prévention des maladies infectieuses jusqu'à 30 jours avant l'inscription. Les exemples incluent, mais sans s'y limiter : les mesures, les oreillons, la rubéole, la varicelle, la fièvre jaune, la rage, le bacille de Calmette-Guérin et le vaccin contre la typhoïde. Les vaccins contre la grippe saisonnière qui ne contiennent pas de virus vivants sont acceptables.
14. Malignité supplémentaire connue qui progresse ou nécessite un traitement actif. Les exceptions incluent le carcinome basocellulaire de la peau, le carcinome épidermoïde de la peau qui a subi un traitement potentiellement curatif ou le cancer du col de l'utérus in situ.
15. Grossesse ou allaitement : les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif. La grossesse sérique doit être confirmée négative dans les 72 heures suivant le cycle 1 jour 1 (première dose de produit expérimental) pour que le sujet soit éligible.
16. Femme en âge de procréer ou homme avec une partenaire féminine en âge de procréer qui ne veut pas utiliser une méthode de contraception hautement efficace (l'abstinence est acceptable) pendant la durée de l'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose d'étude.
17. Incapacité à se conformer aux procédures d'étude.
18. A reçu une chimiothérapie ou une thérapie ciblée à petites molécules dans les 2 semaines suivant le cycle 1 jour 1. Les sujets doivent avoir récupéré (c'est-à-dire, grade ≤ 1 ou au départ) des événements indésirables (EI) dus à un agent précédemment administré. Les sujets atteints de neuropathie de grade ≤ 2 ou d'alopécie de grade ≤ 2 font exception à ce critère.
19. A reçu une radiothérapie antérieure dans les 2 semaines suivant le cycle 1 jour 1. Les sujets doivent s'être remis de toutes les toxicités liées aux rayonnements, ne pas avoir besoin de corticostéroïdes et ne pas avoir eu de pneumonite radique. Un sevrage d'une semaine est autorisé pour la radiothérapie palliative (≤ 2 semaines de radiothérapie) en cas de maladie du système nerveux non central (SNC).
20. Traitement par anticorps/biologique dans les 4 semaines suivant le cycle 1, jour 1 ou non récupéré (c'est-à-dire grade ≤ 1 ou au départ) des EI dus à des agents administrés plus de 4 semaines plus tôt.
21. méningite carcinomateuse ; et/ou métastases actives du SNC, à moins que les métastases ne soient traitées et stables et que le sujet n'ait pas besoin de stéroïdes systémiques. REMARQUE : Les sujets présentant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient stables (sans preuve de progression par imagerie [en utilisant la même modalité d'imagerie pour chaque évaluation, soit l'imagerie par résonance magnétique (IRM) ou la tomodensitométrie (TDM)] pendant au moins quatre semaines avant la première dose du produit expérimental et que tous les symptômes neurologiques sont revenus à la valeur initiale), n'ont aucun signe de métastases cérébrales nouvelles ou élargies et n'utilisent pas de stéroïdes pendant au moins 7 jours avant la première dose du produit expérimental. Cette exception n'inclut pas la méningite carcinomateuse qui est exclue quelle que soit la stabilité clinique.
22. Antécédents ou preuve actuelle de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'étude, interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'étude, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet de participer, dans le avis de l'investigateur traitant.
23. Troubles psychiatriques ou de toxicomanie connus qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'étude.
24. Antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH), de virus actif connu de l'hépatite B (VHB ; p.
25. Traitement antérieur avec tout produit expérimental dans les 4 semaines suivant le cycle 1 jour 1.
26. Traitement préalable avec des lymphocytes T EBV.