Tabelecleucel em combinação com pembrolizumabe em indivíduos com carcinoma nasofaríngeo associado ao vírus Epstein-Barr (EBV + NPC)

Critério de inclusão:

1. Homem ou mulher ≥ 12 anos de idade
2. Vírus Epstein-Barr (EBV) + NPC (Organização Mundial da Saúde tipo II/III) incurável, localmente recorrente ou metastático, no qual o ácido nucleico ou antígenos do EBV foram demonstrados em amostras de biópsia de tecido.

3. Os indivíduos devem ter recebido previamente um regime contendo platina:

   1. Para o tratamento de doença recorrente ou metastática, ou
   2. Progressão experiente da doença dentro de 6 meses após a conclusão de uma terapia de combinação à base de platina como parte da quimioterapia (neo)adjuvante. Nota: O indivíduo que teve apenas terapia de quimiorradiação concomitante sem terapia (neo)adjuvante e depois recidivou/metástase deve ter progredido em pelo menos 1 regime contendo platina para sua doença recorrente/metastática antes da entrada no estudo.

4. Fase 1B (Coorte 1):

   1. Inibidor de checkpoint virgem (nunca recebeu pembrolizumabe ou qualquer outro anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137, anti-OX40 ou anti-CTLA-4) OU
   2. Refratário a um anticorpo monoclonal anti-proteína de morte celular programada-1 (PD-1) ou anti-ligante de morte programada1 (PD-L1) aprovado pela agência reguladora local como monoterapia ou em combinação com outros inibidores de checkpoint ou terapias de acordo com seu rótulo aprovado. Para ser considerado refratário a um anticorpo monoclonal anti-PD-1 ou anti-PD-L1, todos os seguintes critérios devem ser atendidos:

   eu. Recebeu pelo menos 2 doses de anticorpo monoclonal anti-PD-1 ou anti-PD-L1 em ​​dose e cronograma aprovados pela agência reguladora local. ii. Tem doença progressiva após anticorpo monoclonal anti-PD-1 ou anti-PD-L1, conforme definido de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos) RECIST 1.1. A evidência inicial de doença progressiva deve ser confirmada por uma segunda avaliação, não menos que 4 semanas a partir da data da primeira doença progressiva documentada, na ausência de progressão clínica rápida. (A determinação de elegibilidade será feita pelo investigador e, em seguida, o patrocinador coletará para análise retrospectiva em um fornecedor central. Uma vez confirmada a doença progressiva, a data inicial da documentação da doença progressiva será considerada a data da progressão da doença).

   iii. Progressão documentada da doença dentro de 24 semanas após a última dose de anticorpo monoclonal anti-PD-1 ou anti-PD-L1. Um sujeito que foi tratado novamente com anticorpo monoclonal anti-PD-1 ou anti-PD-L1 e um sujeito que estava em manutenção com um anticorpo monoclonal anti-PD-1 ou anti-PD-L1 poderão entrar no estudo desde que haja DP documentada dentro de 24 semanas da data do último tratamento (com o anticorpo monoclonal anti-PD-1 ou anti-PD-L1).

5. Fase 1B (Coorte 1): Se PD-1/PD-L1 falhar (ou seja, refratário ou recidivado após o tratamento PD-1/PD-L1), deve haver uma lesão que possa ser biopsiada após a administração de tabelecleucel com risco clínico aceitável (conforme julgado pelo investigador) e deve concordar em se submeter à biópsia antes do Ciclo 1 Dia 1.
6. Fase 2 (Coorte 2): Inibidor de checkpoint virgem (nunca recebeu pembrolizumabe ou qualquer outro anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137, anti-OX40 ou anti-CTLA-4 ).
7. Para todos os participantes: Concordar em enviar material de biópsia anterior, se disponível, para avaliação de biomarcadores.
8. Expectativa de vida ≥ 4 meses no momento da triagem.
9. Doença mensurável usando RECIST 1.1. As lesões tumorais situadas em uma área previamente irradiada são consideradas mensuráveis ​​se a progressão tiver sido documentada em tais lesões.
10. Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de < 2 para indivíduos com idade > 16 anos; Escore de Lansky ≥ 70 para indivíduos de 12 a 16 anos.
11. Função adequada do órgão de acordo com o protocolo.
12. Disposto e capaz de fornecer consentimento informado por escrito (sujeitos pediátricos de 12 a < 18 anos de idade devem fornecer consentimento junto com o consentimento do representante legalmente autorizado do sujeito).

Critério de exclusão:

1. Doença adequada para terapia local administrada com intenção curativa
2. Requer vasopressor ou suporte ventilatório.
3. Recebeu globulina antitimócito ou terapia similar com anticorpo anti-célula T ≤ 4 semanas antes do Ciclo 1 Dia 1.
4. Diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia com esteróides sistêmicos ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes do Ciclo 1 Dia 1 do tratamento do estudo. O uso de doses fisiológicas de corticosteroides pode ser aprovado após consulta ao monitor médico do patrocinador.
5. Doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (isto é, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou hipofisária) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico e é permitida.
6. História ou evidência de doença pulmonar intersticial.
7. História de hipersensibilidade grave (grau ≥ 3) ao pembrolizumabe e/ou a qualquer um de seus excipientes.
8. Infecção ativa que requer terapia sistêmica.
9. História de pneumonite (não infecciosa) que necessitou de esteroides ou pneumonite atual.
10. Recebeu transfusão de produtos sanguíneos (incluindo plaquetas ou glóbulos vermelhos) ou administração de fatores estimulantes de colônias (incluindo fator estimulante de colônias de granulócitos, fator estimulante de colônias de macrófagos de granulócitos ou eritropoetina recombinante) dentro de 4 semanas antes do dia 1 do estudo.
11. EAs relacionados à imunoterapia não resolvidos ou tratamento para esses eventos dentro de 4 semanas antes da inscrição.
12. Histórico de efeitos adversos graves relacionados à imunoterapia (critérios de terminologia comum para eventos adversos [CTCAE] grau 4 ou CTCAE grau 3 que requerem tratamento > 4 semanas).
13. Recebeu qualquer terapia de vacina não oncológica usada para prevenção de doenças infecciosas por até 30 dias antes da inscrição. Exemplos incluem, mas não estão limitados a: medidas, caxumba, rubéola, catapora, febre amarela, raiva, bacilo Calmette-Guerin e vacina contra febre tifóide. As vacinas contra a gripe sazonal que não contêm vírus vivos são aceitáveis.
14. Malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo. As exceções incluem carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele submetido a terapia potencialmente curativa ou câncer cervical in situ.
15. Gravidez ou amamentação: as mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste sérico de gravidez negativo. A gravidez sérica deve ser confirmada negativa dentro de 72 horas do Ciclo 1 Dia 1 (primeira dose do produto experimental) para que o sujeito seja elegível.
16. Mulher com potencial para engravidar ou homem com uma parceira com potencial para engravidar que não deseja usar um método contraceptivo altamente eficaz (a abstinência é aceitável) durante o estudo até 120 dias após a última dose do estudo.
17. Incapacidade de cumprir os procedimentos do estudo.
18. Recebeu quimioterapia ou terapia de moléculas pequenas direcionadas dentro de 2 semanas do Dia 1 do Ciclo 1. Os indivíduos devem ter se recuperado (ou seja, grau ≤ 1 ou na linha de base) de eventos adversos (AEs) devido a um agente administrado anteriormente. Indivíduos com neuropatia de grau ≤ 2 ou alopecia de grau ≤ 2 são uma exceção a este critério.
19. Receberam radioterapia prévia dentro de 2 semanas do Ciclo 1 Dia 1. Os indivíduos devem ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas à radiação, não necessitar de corticosteróides e não ter tido pneumonia por radiação. Uma lavagem de 1 semana é permitida para radiação paliativa (≤ 2 semanas de radioterapia) para doenças do sistema nervoso não central (SNC).
20. Anticorpo/terapia biológica dentro de 4 semanas do Ciclo 1 Dia 1 ou não recuperado (ou seja, grau ≤ 1 ou na linha de base) de EAs devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes.
21. meningite cancerosa; e/ou metástases ativas do SNC, a menos que as metástases sejam tratadas e estáveis ​​e o sujeito não necessite de esteroides sistêmicos. NOTA: Indivíduos com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam estáveis ​​(sem evidência de progressão por imagem [usando a modalidade de imagem idêntica para cada avaliação, seja ressonância magnética (MRI) ou tomografia computadorizada (TC)] por pelo menos quatro semanas antes da primeira dose do produto experimental e quaisquer sintomas neurológicos retornaram à linha de base), não têm evidência de metástases cerebrais novas ou crescentes e não estão usando esteróides por pelo menos 7 dias antes da primeira dose do produto experimental. Esta exceção não inclui meningite carcinomatosa que é excluída independentemente da estabilidade clínica.
22. Histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do sujeito participar, no opinião do investigador responsável pelo tratamento.
23. Transtornos psiquiátricos conhecidos ou de abuso de substâncias que possam interferir na cooperação com os requisitos do estudo.
24. História conhecida de vírus da imunodeficiência humana (HIV), vírus da hepatite B ativo conhecido (HBV; por exemplo, antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] reativo) ou vírus da hepatite C (HCV; por exemplo, ácido ribonucleico [RNA] do HCV detectado).
25. Tratamento prévio com qualquer produto experimental dentro de 4 semanas do Ciclo 1 Dia 1.
26. Tratamento prévio com células T EBV.