Табелеклеуцел в комбинации с пембролизумабом у пациентов с раком носоглотки, ассоциированным с вирусом Эпштейна-Барр (EBV+ NPC)

Критерии включения:

1. Мужчина или женщина ≥ 12 лет
2. Неизлечимый, местно-рецидивирующий или метастатический вирус Эпштейна-Барр (EBV) + NPC (тип II/III по классификации Всемирной организации здравоохранения), у которых нуклеиновая кислота или антигены EBV были продемонстрированы в образцах биопсии ткани.

3. Субъекты должны были ранее получать схемы, содержащие платину, либо:

   1. Для лечения рецидивирующего или метастатического заболевания, или
   2. Прогрессирование заболевания в течение 6 месяцев после завершения комбинированной терапии на основе препаратов платины в рамках (нео)адъювантной химиотерапии. Примечание. Субъект, который проходил только одновременную химиолучевую терапию без (нео)адъювантной терапии, а затем рецидив/метастазы, должен был прогрессировать по крайней мере на 1 схеме, содержащей платину, по поводу рецидива/метастатического заболевания перед включением в исследование.

4. Фаза 1B (Когорта 1):

   1. Не применяли ингибиторы контрольных точек (никогда не получали пембролизумаб или какие-либо другие антитела против PD-1, анти-PD-L1, анти-PD-L2, анти-CD137, анти-OX40 или анти-CTLA-4) ИЛИ
   2. Рефрактерность к моноклональным антителам против белка запрограммированной гибели клеток-1 (PD-1) или против лиганда запрограммированной смерти1 (PD-L1), одобренным местным регулирующим органом либо в качестве монотерапии, либо в комбинации с другими ингибиторами контрольных точек или терапией в соответствии с их одобренная этикетка. Чтобы считаться рефрактерным к моноклональным антителам анти-PD-1 или анти-PD-L1, должны быть соблюдены все следующие критерии:

   я. Получил по крайней мере 2 дозы моноклональных антител против PD-1 или против PD-L1 в дозе и графике, утвержденных местным регулирующим органом. II. Имеют прогрессирующее заболевание после моноклонального антитела против PD-1 или против PD-L1, как определено в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях) RECIST 1.1. Первоначальные признаки прогрессирующего заболевания должны быть подтверждены второй оценкой, проводимой не менее чем через 4 недели с даты первого задокументированного прогрессирующего заболевания, при отсутствии быстрого клинического прогрессирования. (Определение приемлемости будет сделано исследователем, а затем спонсор заберет для ретроспективного анализа у центрального поставщика. Как только прогрессирование заболевания будет подтверждено, начальная дата документирования прогрессирования заболевания будет считаться датой прогрессирования заболевания).

   III. Задокументированное прогрессирование заболевания в течение 24 недель после последней дозы моноклонального антитела анти-PD-1 или анти-PD-L1. Субъект, который повторно лечился моноклональным антителом анти-PD-1 или анти-PD-L1, и субъект, который находился на поддерживающей терапии моноклональным антителом анти-PD-1 или анти-PD-L1, будет допущен к участию в исследовании. до тех пор, пока в течение 24 недель после последней даты лечения (с моноклональными антителами анти-PD-1 или анти-PD-L1) задокументирована болезнь Паркинсона.

5. Фаза 1B (когорта 1): при недостаточности PD-1/PD-L1 (т. е. рефрактерность или рецидив после лечения PD-1/PD-L1) должно быть поражение, биопсия которого возможна после введения табелеклеуцела с приемлемым клиническим риском (по оценке исследователя) и должны согласиться на биопсию до 1-го дня цикла 1.
6. Фаза 2 (группа 2): ранее не применявшие ингибиторы контрольных точек (никогда не получали пембролизумаб или любые другие антитела к PD-1, анти-PD-L1, анти-PD-L2, анти-CD137, анти-OX40 или анти-CTLA-4). ).
7. Для всех субъектов: согласиться предоставить предварительный материал биопсии, если таковой имеется, для оценки биомаркеров.
8. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 4 месяцев на момент скрининга.
9. Измеряемое заболевание с помощью RECIST 1.1. Опухолевые поражения, расположенные в ранее облученной области, считаются поддающимися измерению, если в таких поражениях задокументировано прогрессирование.
10. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) < 2 для субъектов в возрасте > 16 лет; Оценка Лански ≥ 70 для субъектов в возрасте от 12 до 16 лет.
11. Адекватная функция органа согласно протоколу.
12. Желание и возможность предоставить письменное информированное согласие (детские субъекты в возрасте от 12 до < 18 лет должны предоставить согласие вместе с согласием законного представителя субъекта).

Критерий исключения:

1. Заболевание, подходящее для местной терапии, проводимой с лечебной целью
2. Необходима вазопрессорная или вентиляторная поддержка.
3. Получали антитимоцитарный глобулин или аналогичную терапию антителами против Т-клеток ≤ 4 недель до цикла 1, день 1.
4. Диагноз иммунодефицита или получение системной стероидной терапии или любой другой формы иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до цикла 1. День 1 исследуемого лечения. Использование физиологических доз кортикостероидов может быть одобрено после консультации с медицинским наблюдателем спонсора.
5. Активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности) не считается формой системного лечения и разрешена.
6. История или признаки интерстициального заболевания легких.
7. Тяжелая гиперчувствительность (степень ≥ 3) к пембролизумабу и/или любому из его вспомогательных веществ в анамнезе.
8. Активная инфекция, требующая системной терапии.
9. История (неинфекционного) пневмонита, который потребовал стероидов или текущего пневмонита.
10. Получали переливание продуктов крови (включая тромбоциты или эритроциты) или введение колониестимулирующих факторов (включая гранулоцитарно-колониестимулирующий фактор, гранулоцитарно-макрофагально-колониестимулирующий фактор или рекомбинантный эритропоэтин) в течение 4 недель до исследования День 1.
11. Неразрешенные НЯ, связанные с иммунотерапией, или лечение этих явлений в течение 4 недель до включения в исследование.
12. Тяжелые побочные эффекты, связанные с иммунотерапией, в анамнезе (общие терминологические критерии нежелательных явлений [CTCAE] степени 4 или CTCAE степени 3, требующие лечения > 4 недель).
13. Получали любую неонкологическую вакцинотерапию, используемую для профилактики инфекционных заболеваний, в течение 30 дней до зачисления. Примеры включают, но не ограничиваются: вакцины против эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы, желтой лихорадки, бешенства, бациллы Кальметта-Герена и брюшного тифа. Приемлемы вакцины против сезонного гриппа, не содержащие живого вируса.
14. Известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения. Исключениями являются базально-клеточный рак кожи, плоскоклеточный рак кожи, подвергшийся потенциально излечивающему лечению, или рак шейки матки in situ.
15. Беременность или кормление грудью: женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность. Беременность в сыворотке должна быть подтверждена как отрицательная в течение 72 часов после 1-го дня цикла 1 (первая доза исследуемого продукта), чтобы субъект соответствовал критериям.
16. Женщина детородного возраста или мужчина с партнершей детородного возраста, не желающие использовать высокоэффективный метод контрацепции (воздержание допустимо) в течение курса исследования в течение 120 дней после последней исследуемой дозы.
17. Неспособность соблюдать процедуры исследования.
18. Получали химиотерапию или таргетную низкомолекулярную терапию в течение 2 недель после цикла 1, день 1. Субъекты должны были выздороветь (т. е. степень ≤ 1 или на исходном уровне) от нежелательных явлений (НЯ), вызванных ранее введенным агентом. Субъекты с невропатией ≤ 2 степени или алопецией ≤ 2 степени являются исключением из этого критерия.
19. Предварительно получали лучевую терапию в течение 2 недель после цикла 1, день 1. Субъекты должны были оправиться от всех токсических эффектов, связанных с облучением, не нуждаться в кортикостероидах и не иметь радиационного пневмонита. 1-недельный вымывание разрешено для паллиативного облучения (≤ 2 недель лучевой терапии) при заболеваниях, не связанных с центральной нервной системой (ЦНС).
20. Терапия антителами/биологическими препаратами в течение 4 недель после цикла 1, день 1 или отсутствие выздоровления (т. е. степень ≤ 1 или на исходном уровне) от НЯ, вызванных препаратами, введенными более 4 недель назад.
21. Карциноматозный менингит; и/или активные метастазы в ЦНС, если только метастазы не лечатся и не стабилизируются, и субъекту не требуются системные стероиды. ПРИМЕЧАНИЕ. Субъекты с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они стабильны (без признаков прогрессирования с помощью визуализации [с использованием идентичного метода визуализации для каждой оценки, либо магнитно-резонансной томографии (МРТ), либо компьютерной томографии (КТ)] в течение по крайней мере четырех недель до первой дозы исследуемого продукта и любые неврологические симптомы вернулись к исходному уровню), не имеют признаков новых или увеличивающихся метастазов в головной мозг и не принимают стероиды по крайней мере за 7 дней до первой дозы исследуемого продукта. Это исключение не включает карциноматозный менингит, который исключается независимо от клинической стабильности.
22. История или текущие данные о каком-либо состоянии, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не в интересах субъекта участвовать в исследовании. мнение лечащего следователя.
23. Известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в выполнении требований исследования.
24. Наличие в анамнезе вируса иммунодефицита человека (ВИЧ), известного активного вируса гепатита В (ВГВ; например, реактивный поверхностный антиген гепатита В [HBsAg]) или вируса гепатита С (ВГС; например, обнаружена рибонуклеиновая кислота [РНК] ВГС).
25. Предварительное лечение любым исследуемым продуктом в течение 4 недель цикла 1, день 1.
26. Предварительное лечение Т-клетками EBV.