Tabelecleucel v kombinaci s pembrolizumabem u pacientů s nasofaryngeálním karcinomem spojeným s virem Epstein-Barrové (EBV+ NPC)

Kritéria pro zařazení:

1. Muž nebo žena ve věku ≥ 12 let
2. Nevyléčitelný, lokálně recidivující nebo metastatický virus Epstein-Barrové (EBV)+NPC (Světová zdravotnická organizace typu II/III), u kterého byla ve vzorcích tkáňové biopsie prokázána nukleová kyselina nebo antigeny EBV.

3. Subjekty musely mít před přijetím režim obsahující platinu buď:

   1. K léčbě recidivujícího nebo metastatického onemocnění, popř
   2. Zkušená progrese onemocnění během 6 měsíců po dokončení kombinované terapie na bázi platiny jako součásti (neo)adjuvantní chemoterapie. Poznámka: Subjekt, který měl pouze souběžnou chemoradiační terapii bez (neo)adjuvantní terapie a poté recidivoval/metastázoval, musel před vstupem do studie progredovat alespoň na 1 režimu obsahujícím platinu pro své recidivující/metastatické onemocnění.

4. Fáze 1B (Kohorta 1):

   1. Checkpoint inhibitor naivní (nikdy jsem nedostal pembrolizumab ani žádné jiné protilátky anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137, anti-OX40 nebo anti-CTLA-4) NEBO
   2. Refrakterní na monoklonální protilátku proti programované buněčné smrti protein-1 (PD-1) nebo anti-programovanou smrt-ligand1 (PD-L1) schválenou místním regulačním úřadem buď jako monoterapii nebo v kombinaci s jinými inhibitory kontrolních bodů nebo terapiemi podle jejich schválený štítek. Aby byl považován za odolný vůči monoklonální protilátce anti-PD-1 nebo anti-PD-L1, musí být splněna všechna následující kritéria:

   i. Byly přijaty alespoň 2 dávky monoklonální protilátky anti-PD-1 nebo anti-PD-L1 v dávce a schématu schválené místní regulační agenturou. ii. Mít progresivní onemocnění po monoklonální protilátce anti-PD-1 nebo anti-PD-L1, jak je definováno podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů) RECIST 1.1. Počáteční známky progresivního onemocnění musí být potvrzeny druhým hodnocením, ne méně než 4 týdny od data prvního dokumentovaného progresivního onemocnění, v nepřítomnosti rychlé klinické progrese. (Rozhodnutí o způsobilosti provede zkoušející a sponzor poté shromáždí pro retrospektivní analýzu u centrálního dodavatele. Jakmile je potvrzeno progresivní onemocnění, bude počáteční datum dokumentace progresivního onemocnění považováno za datum progrese onemocnění).

   iii. Dokumentovaná progrese onemocnění během 24 týdnů od poslední dávky monoklonální protilátky anti-PD-1 nebo anti-PD-L1. Subjekt, který byl znovu léčen monoklonální protilátkou anti-PD-1 nebo anti-PD-L1 a subjekt, který byl na udržovací léčbě monoklonální protilátkou anti-PD-1 nebo anti-PD-L1, bude mít povolen vstup do studie pokud je dokumentována PD do 24 týdnů od data poslední léčby (s monoklonální protilátkou anti-PD-1 nebo anti-PD-L1).

5. Fáze 1B (Kohorta 1): Pokud dojde k selhání PD-1/PD-L1 (tj. refrakterní nebo relaps po léčbě PD-1/PD-L1), musí mít léze, kterou lze po podání tabelecleucelu provést biopsii s přijatelným klinickým rizikem (podle posouzení zkoušejícího) a musí souhlasit s biopsií před cyklem 1, dnem 1.
6. Fáze 2 (Kohorta 2): Naivní inhibitor kontrolního bodu (nikdy jsem nedostal pembrolizumab ani žádné jiné protilátky anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137, anti-OX40 nebo anti-CTLA-4 ).
7. Pro všechny subjekty: Souhlaste s předložením předchozího bioptického materiálu, pokud je k dispozici, pro posouzení biomarkerů.
8. Očekávaná délka života ≥ 4 měsíce v době screeningu.
9. Onemocnění měřitelné pomocí RECIST 1.1. Nádorové léze umístěné v dříve ozářené oblasti se považují za měřitelné, pokud byla u takových lézí zdokumentována progrese.
10. výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 2 pro subjekty ve věku > 16 let; Lansky skóre ≥ 70 pro subjekty ve věku 12 až 16 let.
11. Přiměřená funkce orgánů podle protokolu.
12. Ochota a schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas (pediatrické subjekty ve věku 12 až < 18 let musí poskytnout souhlas se souhlasem zákonného zástupce subjektu).

Kritéria vyloučení:

1. Onemocnění, které je vhodné pro lokální terapii podávanou s léčebným záměrem
2. Vyžaduje podporu vazopresoru nebo ventilátoru.
3. Přijatý antithymocytární globulin nebo podobná léčba protilátkami proti T-buňkám ≤ 4 týdny před 1. cyklem 1. den.
4. Diagnóza imunodeficience nebo léčba systémovými steroidy nebo jakákoli jiná forma imunosupresivní terapie během 7 dnů před 1. cyklem 1. dne studijní léčby. Použití fyziologických dávek kortikosteroidů může být schváleno po konzultaci s lékařem zadavatele.
5. Aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční léčba kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy) se nepovažuje za formu systémové léčby a je povolena.
6. Anamnéza nebo důkaz intersticiálního plicního onemocnění.
7. Závažná hypersenzitivita (stupeň ≥ 3) na pembrolizumab a/nebo na kteroukoli pomocnou látku v anamnéze.
8. Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu.
9. Anamnéza (neinfekční) pneumonitidy, která vyžadovala steroidy, nebo současná pneumonitida.
10. Přijatá transfuze krevních produktů (včetně krevních destiček nebo červených krvinek) nebo podání faktorů stimulujících kolonie (včetně faktoru stimulujícího kolonie granulocytů, faktoru stimulujícího kolonie granulocytů a makrofágů nebo rekombinantního erytropoetinu) během 4 týdnů před 1. dnem studie.
11. Nevyřešené AE související s imunoterapií nebo léčba těchto příhod během 4 týdnů před zařazením.
12. Závažné nežádoucí účinky související s imunoterapií v anamnéze (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] stupeň 4 nebo CTCAE stupeň 3 vyžadující léčbu > 4 týdny).
13. Obdrželi jakoukoli neonkologickou vakcínu používanou k prevenci infekčních onemocnění po dobu až 30 dnů před zařazením. Příklady zahrnují, ale nejsou omezeny na: opatření, příušnice, zarděnky, plané neštovice, žlutá zimnice, vzteklina, bacil Calmette-Guerin a vakcína proti tyfu. Přijatelné jsou vakcíny proti sezónní chřipce, které neobsahují živý virus.
14. Známá další malignita, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu. Výjimky zahrnují bazaliom kůže, spinocelulární karcinom kůže, který prošel potenciálně kurativní terapií nebo in situ karcinom děložního čípku.
15. Těhotenství nebo kojení: ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru. Aby byl subjekt způsobilý, musí být těhotenství v séru potvrzeno jako negativní do 72 hodin od cyklu 1 Den 1 (první dávka hodnoceného produktu).
16. Žena ve fertilním věku nebo muž s partnerkou ve fertilním věku neochotnou používat vysoce účinnou metodu antikoncepce (abstinence je přijatelná) po dobu studie až do 120 dnů po poslední studijní dávce.
17. Neschopnost dodržovat studijní postupy.
18. Přijatá chemoterapie nebo cílená terapie malými molekulami během 2 týdnů od cyklu 1 Den 1. Subjekty se musí zotavit (tj. stupeň ≤ 1 nebo na začátku) z nežádoucích příhod (AE) v důsledku dříve podané látky. Jedinci s neuropatií stupně ≤ 2 nebo alopecií stupně ≤ 2 jsou výjimkou z tohoto kritéria.
19. Podstoupili předchozí radioterapii během 2 týdnů od cyklu 1 den 1. Subjekty se musely zotavit ze všech toxicit souvisejících s radiací, nepotřebovaly kortikosteroidy a neměly radiační pneumonitidu. U paliativního ozařování (≤ 2 týdny radioterapie) u onemocnění necentrálního nervového systému (CNS) je povolena 1týdenní vymývací procedura.
20. Protilátková/biologická léčba do 4 týdnů od cyklu 1, den 1, nebo se neobnovila (tj. stupeň ≤ 1 nebo na začátku) z AEs kvůli činidlům podaným o více než 4 týdny dříve.
21. Karcinomatózní meningitida; a/nebo aktivní metastázy do CNS, pokud metastázy nejsou léčeny a stabilní a subjekt nevyžaduje systémové steroidy. POZNÁMKA: Subjekty s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou stabilní (bez důkazu progrese zobrazováním [za použití stejné zobrazovací modality pro každé hodnocení, buď zobrazení magnetickou rezonancí (MRI) nebo počítačové tomografie (CT)] po dobu alespoň čtyř týdnů před první dávkou hodnoceného přípravku a jakékoli neurologické příznaky se vrátily na výchozí hodnotu), nemají žádné známky nových nebo zvětšujících se mozkových metastáz a neužívají steroidy alespoň 7 dní před první dávkou hodnoceného přípravku. Tato výjimka nezahrnuje karcinomatózní meningitidu, která je vyloučena bez ohledu na klinickou stabilitu.
22. Anamnéza nebo současný důkaz jakéhokoli stavu, terapie nebo laboratorní abnormality, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu účastnit se studie. názor ošetřujícího vyšetřovatele.
23. Známé psychiatrické poruchy nebo poruchy související s užíváním návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
24. Známá anamnéza viru lidské imunodeficience (HIV), známý aktivní virus hepatitidy B (HBV; např. reaktivní povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg]) nebo virus hepatitidy C (HCV; např. HCV ribonukleová kyselina [RNA] je detekována).
25. Předchozí léčba jakýmkoli hodnoceným přípravkem do 4 týdnů od cyklu 1 den 1.
26. Předchozí léčba EBV T buňkami.