Tabelecleucel w skojarzeniu z pembrolizumabem u pacjentów z rakiem nosogardzieli związanym z wirusem Epsteina-Barra (EBV+ NPC)

Kryteria przyjęcia:

1. Mężczyzna lub kobieta w wieku ≥ 12 lat
2. Nieuleczalny, miejscowo nawrotowy lub przerzutowy wirus Epsteina-Barr (EBV)+NPC (Światowa Organizacja Zdrowia typu II/III), u którego wykazano kwas nukleinowy lub antygeny EBV w próbkach biopsyjnych tkanek.

3. Pacjenci muszą otrzymać wcześniej schemat zawierający platynę:

   1. Do leczenia choroby nawracającej lub z przerzutami, lub
   2. Doświadczona progresja choroby w ciągu 6 miesięcy po zakończeniu terapii skojarzonej opartej na platynie w ramach (neo)adjuwantowej chemioterapii. Uwaga: Pacjent, u którego zastosowano tylko jednoczesną chemioradioterapię bez leczenia (neo)adjuwantowego, a następnie doszło do nawrotu/przerzutów, musiał przed włączeniem do badania uzyskać progresję choroby na co najmniej 1 schemacie zawierającym platynę w leczeniu nawrotu/przerzutów.

4. Faza 1B (kohorta 1):

   1. Uprzednio nieotrzymujący inhibitora punktu kontrolnego (nigdy nie otrzymał pembrolizumabu ani żadnych innych przeciwciał anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2, anty-CD137, anty-OX40 lub anty-CTLA-4) LUB
   2. Oporne na przeciwciało monoklonalne przeciw białku 1 programowanej śmierci komórki (PD-1) lub przeciwko ligandowi programowanej śmierci 1 (PD-L1), zatwierdzone przez lokalną agencję regulacyjną, jako monoterapia lub w połączeniu z innymi inhibitorami punktów kontrolnych lub terapiami zgodnie z ich zatwierdzonej etykiecie. Aby zostać uznanym za opornego na przeciwciała monoklonalne anty-PD-1 lub anty-PD-L1, muszą być spełnione wszystkie poniższe kryteria:

   ja. Otrzymał co najmniej 2 dawki przeciwciała monoklonalnego anty-PD-1 lub anty-PD-L1 w dawce i schemacie zatwierdzonym przez lokalny urząd regulacyjny. II. Mają postępującą chorobę po podaniu przeciwciała monoklonalnego anty-PD-1 lub anty-PD-L1, zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych) RECIST 1.1. Wstępne dowody na postępującą chorobę należy potwierdzić w drugiej ocenie, nie później niż 4 tygodnie od daty pierwszego udokumentowanego postępu choroby, w przypadku braku szybkiego postępu klinicznego. (Określenie uprawnień zostanie dokonane przez badacza, a następnie sponsor zbierze do analizy retrospektywnej u centralnego dostawcy. Po potwierdzeniu progresji choroby, początkowa data dokumentacji postępującej choroby będzie uważana za datę progresji choroby).

   iii. Udokumentowana progresja choroby w ciągu 24 tygodni od podania ostatniej dawki przeciwciała monoklonalnego anty-PD-1 lub anty-PD-L1. Uczestnik, który był ponownie leczony przeciwciałem monoklonalnym anty-PD-1 lub anty-PD-L1 oraz pacjent, który był w trakcie leczenia podtrzymującego przeciwciałem monoklonalnym anty-PD-1 lub anty-PD-L1, zostanie dopuszczony do badania o ile istnieje udokumentowana PD w ciągu 24 tygodni od ostatniej daty leczenia (z przeciwciałem monoklonalnym anty-PD-1 lub anty-PD-L1).

5. Faza 1B (Kohorta 1): Jeśli niepowodzenie PD-1/PD-L1 (tj. oporne na leczenie lub nawrót po leczeniu PD-1/PD-L1), musi występować zmiana, którą można poddać biopsji po podaniu tabelecleucelu przy akceptowalnym ryzyku klinicznym (według oceny badacza) i musi wyrazić zgodę na poddanie się biopsji przed cyklem 1, dniem 1.
6. Faza 2 (Kohorta 2): Nieleczeni wcześniej inhibitorem punktu kontrolnego (nigdy nie otrzymywali pembrolizumabu ani żadnych innych przeciwciał anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2, anty-CD137, anty-OX40 lub anty-CTLA-4 ).
7. Dla wszystkich pacjentów: Wyraź zgodę na przedłożenie materiału z wcześniejszej biopsji, jeśli jest dostępny, do oceny biomarkerów.
8. Oczekiwana długość życia ≥ 4 miesiące w momencie badania przesiewowego.
9. Mierzalna choroba przy użyciu RECIST 1.1. Zmiany nowotworowe zlokalizowane w obszarze uprzednio napromieniowanym uważa się za mierzalne, jeśli udokumentowano progresję takich zmian.
10. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 2 dla pacjentów w wieku > 16 lat; Wynik Lansky'ego ≥ 70 dla osób w wieku od 12 do 16 lat.
11. Odpowiednia funkcja narządów zgodnie z protokołem.
12. Chęć i możliwość wyrażenia pisemnej świadomej zgody (dzieci w wieku od 12 do < 18 lat muszą wyrazić zgodę wraz ze zgodą prawnie upoważnionego przedstawiciela uczestnika).

Kryteria wyłączenia:

1. Choroba odpowiednia do terapii miejscowej stosowanej z zamiarem wyleczenia
2. Wymaga wsparcia wazopresora lub respiratora.
3. Otrzymał globulinę antytymocytarną lub podobną terapię przeciwciałami anty-komórkowymi ≤ 4 tygodnie przed 1. dniem cyklu 1.
4. Rozpoznanie niedoboru odporności lub otrzymywanie ogólnoustrojowej terapii steroidowej lub jakiejkolwiek innej formy terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed 1. dniem cyklu 1 leczenia w ramach badania. Stosowanie fizjologicznych dawek kortykosteroidów może być zatwierdzone po konsultacji z monitorem medycznym sponsora.
5. Aktywna choroba autoimmunologiczna, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. za pomocą leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego i jest dozwolona.
6. Historia lub dowód śródmiąższowej choroby płuc.
7. Ciężka nadwrażliwość (stopnia ≥ 3.) w wywiadzie na pembrolizumab i (lub) którąkolwiek substancję pomocniczą.
8. Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego.
9. Historia (niezakaźnego) zapalenia płuc, które wymagało sterydów lub obecne zapalenie płuc.
10. Otrzymano transfuzję produktów krwiopochodnych (w tym płytek krwi lub krwinek czerwonych) lub podano czynniki stymulujące tworzenie kolonii (w tym czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów, czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów lub rekombinowaną erytropoetynę) w ciągu 4 tygodni przed dniem 1 badania.
11. Nierozwiązane AE związane z immunoterapią lub leczeniem tych zdarzeń w ciągu 4 tygodni przed włączeniem.
12. Ciężkie działania niepożądane związane z immunoterapią w wywiadzie (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] stopnia 4 lub CTCAE stopnia 3 wymagające leczenia > 4 tygodni).
13. Otrzymał jakąkolwiek nieonkologiczną terapię szczepionkową stosowaną do zapobiegania chorobom zakaźnym przez okres do 30 dni przed rejestracją. Przykłady obejmują między innymi: środki, świnkę, różyczkę, ospę wietrzną, żółtą febrę, wściekliznę, Bacille Calmette-Guerin i szczepionkę przeciw durowi brzusznemu. Dopuszczalne są szczepionki przeciw grypie sezonowej niezawierające żywych wirusów.
14. Znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia. Wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego skóry, raka kolczystokomórkowego skóry, który został poddany terapii potencjalnie leczniczej lub raka szyjki macicy in situ.
15. Ciąża lub karmienie piersią: kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy. Ciąża w surowicy musi zostać potwierdzona jako ujemna w ciągu 72 godzin od dnia 1. cyklu 1 (pierwsza dawka badanego produktu), aby pacjentka została zakwalifikowana.
16. Kobieta w wieku rozrodczym lub mężczyzna z partnerką w wieku rozrodczym, która nie chce stosować wysoce skutecznej metody antykoncepcji (dopuszczalna jest abstynencja) przez czas trwania badania przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanej.
17. Niezdolność do przestrzegania procedur badawczych.
18. Otrzymali chemioterapię lub celowaną terapię drobnocząsteczkową w ciągu 2 tygodni od dnia 1. cyklu 1. Pacjenci musieli wyzdrowieć (tj. stopień ≤ 1 lub na początku badania) po zdarzeniach niepożądanych (AE) spowodowanych wcześniej podanym środkiem. Wyjątkiem od tego kryterium są osoby z neuropatią stopnia ≤ 2 lub łysieniem stopnia ≤ 2.
19. Otrzymali wcześniej radioterapię w ciągu 2 tygodni od dnia 1. cyklu 1. Pacjenci musieli wyleczyć się ze wszystkich toksyczności związanych z promieniowaniem, nie wymagali stosowania kortykosteroidów i nie mieli popromiennego zapalenia płuc. Jednotygodniowe wypłukiwanie jest dozwolone w przypadku radioterapii paliatywnej (≤ 2 tygodnie radioterapii) w chorobach niezwiązanych z ośrodkowym układem nerwowym (OUN).
20. Przeciwciało/terapia biologiczna w ciągu 4 tygodni od 1. dnia cyklu 1 lub brak poprawy (tj. stopień ≤ 1 lub na początku) AE z powodu środków podawanych ponad 4 tygodnie wcześniej.
21. rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych; i/lub aktywne przerzuty do OUN, chyba że przerzuty są leczone i stabilne, a osobnik nie wymaga steroidów ogólnoustrojowych. UWAGA: Osoby z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć pod warunkiem, że ich stan jest stabilny (bez dowodów progresji w badaniu obrazowym [przy użyciu identycznej metody obrazowania dla każdej oceny, albo rezonansu magnetycznego (MRI), albo tomografii komputerowej (CT)] przez co najmniej cztery tygodnie przed pierwszą dawką badanego produktu i jakiekolwiek objawy neurologiczne powróciły do ​​wartości wyjściowych), nie mają dowodów na nowe lub powiększające się przerzuty do mózgu i nie stosują sterydów przez co najmniej 7 dni przed pierwszą dawką badanego produktu. Wyjątek ten nie obejmuje raka opon mózgowo-rdzeniowych, które jest wykluczone niezależnie od stabilności klinicznej.
22. Historia lub obecne dowody jakiegokolwiek stanu, terapii lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogłyby zakłócić wyniki badania, zakłócić udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w badaniu nie leży w najlepszym interesie uczestnika opinia prowadzącego badanie.
23. Znane zaburzenia psychiczne lub zaburzenia związane z nadużywaniem substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymaganiami badania.
24. Znana historia ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV), znanego aktywnego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV; np. antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] reaktywny) lub wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV; np. wykryto kwas rybonukleinowy [RNA] HCV).
25. Wcześniejsze leczenie jakimkolwiek badanym produktem w ciągu 4 tygodni od dnia 1. cyklu 1.
26. Wcześniejsze leczenie komórkami T EBV.