Tabelecleucel in combinazione con pembrolizumab in soggetti con carcinoma rinofaringeo associato al virus di Epstein-Barr (EBV+ NPC)

Criterio di inclusione:

1. Maschio o femmina ≥ 12 anni di età
2. Virus di Epstein-Barr (EBV) + NPC (Organizzazione mondiale della sanità di tipo II/III) incurabile, ricorrente localmente o metastatico in cui l'acido nucleico o gli antigeni dell'EBV sono stati dimostrati in campioni di biopsia tissutale.

3. I soggetti devono aver ricevuto in precedenza un regime contenente platino:

   1. Per il trattamento di malattie ricorrenti o metastatiche, o
   2. - Sperimentata progressione della malattia entro 6 mesi dal completamento di una terapia di combinazione a base di platino come parte della chemioterapia (neo)adiuvante. Nota: i soggetti che hanno ricevuto solo una terapia chemioradioterapica concomitante senza terapia (neo)adiuvante e poi hanno avuto recidiva/metastasi devono essere progrediti con almeno 1 regime contenente platino per la loro malattia ricorrente/metastatica prima dell'ingresso nello studio.

4. Fase 1B (Coorte 1):

   1. Naïve agli inibitori del checkpoint (non hanno mai ricevuto pembrolizumab o altri anticorpi anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137, anti-OX40 o anti-CTLA-4) OPPURE
   2. Refrattario a un anticorpo monoclonale anti-proteina-1 della morte programmata delle cellule (PD-1) o anti-ligando della morte programmata-1 (PD-L1) approvato dall'agenzia di regolamentazione locale come monoterapia o in combinazione con altri inibitori del checkpoint o terapie secondo la loro etichetta approvata. Per essere considerato refrattario a un anticorpo monoclonale anti-PD-1 o anti-PD-L1, devono essere soddisfatti tutti i seguenti criteri:

   io. Ricevute almeno 2 dosi di anticorpo monoclonale anti-PD-1 o anti-PD-L1 a una dose e un programma approvati dall'agenzia di regolamentazione locale. ii. Avere malattia progressiva dopo anticorpo monoclonale anti-PD-1 o anti-PD-L1 come definito secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi) RECIST 1.1. L'evidenza iniziale di malattia progressiva deve essere confermata da una seconda valutazione, non meno di 4 settimane dalla data della prima malattia progressiva documentata, in assenza di rapida progressione clinica. (La determinazione dell'ammissibilità sarà effettuata dallo sperimentatore e quindi lo sponsor raccoglierà per l'analisi retrospettiva presso un fornitore centrale. Una volta confermata la progressione della malattia, la data iniziale della documentazione della progressione della malattia sarà considerata la data della progressione della malattia).

   iii. Progressione della malattia documentata entro 24 settimane dall'ultima dose di anticorpo monoclonale anti-PD-1 o anti-PD-L1. Un soggetto che è stato ritrattato con anticorpo monoclonale anti-PD-1 o anti-PD-L1 e un soggetto che era in mantenimento con un anticorpo monoclonale anti-PD-1 o anti-PD-L1 potrà entrare nello studio a condizione che sia documentata la PD entro 24 settimane dall'ultima data di trattamento (con l'anticorpo monoclonale anti-PD-1 o anti-PD-L1).

5. Fase 1B (Coorte 1): se il fallimento PD-1/PD-L1 (ossia, refrattario o recidivato dopo il trattamento PD-1/PD-L1), deve avere una lesione che può essere sottoposta a biopsia dopo la somministrazione di tabelecleucel con rischio clinico accettabile (a giudizio dello sperimentatore) e deve accettare di sottoporsi a biopsia prima del Giorno 1 del Ciclo 1.
6. Fase 2 (coorte 2): inibitori del checkpoint naïve (non hanno mai ricevuto pembrolizumab o altri anticorpi anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137, anti-OX40 o anti-CTLA-4) ).
7. Per tutti i soggetti: accettare di inviare materiale bioptico precedente, se disponibile, per la valutazione dei biomarcatori.
8. Aspettativa di vita ≥ 4 mesi al momento dello screening.
9. Malattia misurabile utilizzando RECIST 1.1. Le lesioni tumorali situate in un'area precedentemente irradiata sono considerate misurabili se la progressione è stata documentata in tali lesioni.
10. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 2 per soggetti di età > 16 anni; Punteggio Lansky ≥ 70 per soggetti di età compresa tra 12 e 16 anni.
11. Adeguata funzionalità degli organi secondo il protocollo.
12. Disponibilità e capacità di fornire il consenso informato scritto (i soggetti pediatrici di età compresa tra 12 e <18 anni devono fornire il consenso insieme al consenso del rappresentante legalmente autorizzato del soggetto).

Criteri di esclusione:

1. Malattia adatta alla terapia locale somministrata con intento curativo
2. Richiede il supporto di un vasopressore o di un ventilatore.
3. Ricevuta globulina antitimocitaria o terapia con anticorpi anti-cellule T simili ≤ 4 settimane prima del Giorno 1 del Ciclo 1.
4. - Diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima del Ciclo 1 Giorno 1 del trattamento in studio. L'uso di dosi fisiologiche di corticosteroidi può essere approvato previa consultazione con il monitor medico dello sponsor.
5. Malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (ossia, con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (p. es., tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per l'insufficienza surrenalica o ipofisaria) non è considerata una forma di trattamento sistemico ed è consentita.
6. Storia o evidenza di malattia polmonare interstiziale.
7. Storia di ipersensibilità grave (grado ≥ 3) a pembrolizumab e/o a uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
8. Infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
9. Storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o polmonite in corso.
10. Ricevuta trasfusione di emoderivati ​​(incluse piastrine o globuli rossi) o somministrazione di fattori stimolanti le colonie (inclusi fattore stimolante le colonie di granulociti, fattore stimolante le colonie di granulociti macrofagi o eritropoetina ricombinante) entro 4 settimane prima dello studio Giorno 1.
11. Eventi avversi correlati all'immunoterapia irrisolti o trattamento per questi eventi entro 4 settimane prima dell'arruolamento.
12. Storia di gravi effetti avversi correlati all'immunoterapia (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] grado 4 o CTCAE grado 3 che richiedono un trattamento > 4 settimane).
13. Ricevuto qualsiasi terapia vaccinale non oncologica utilizzata per la prevenzione delle malattie infettive fino a 30 giorni prima dell'arruolamento. Gli esempi includono, ma non sono limitati a: misure, parotite, rosolia, varicella, febbre gialla, rabbia, bacillo di Calmette-Guerin e vaccino contro il tifo. I vaccini contro l'influenza stagionale che non contengono virus vivi sono accettabili.
14. Malignità aggiuntiva nota che sta progredendo o richiede un trattamento attivo. Le eccezioni includono il carcinoma a cellule basali della pelle, il carcinoma a cellule squamose della pelle che ha subito una terapia potenzialmente curativa o il cancro cervicale in situ.
15. Gravidanza o allattamento: le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo. La gravidanza sierica deve essere confermata negativa entro 72 ore dal giorno 1 del ciclo 1 (prima dose del prodotto sperimentale) affinché il soggetto sia idoneo.
16. - Femmina in età fertile o maschio con una partner femminile in età fertile che non vuole utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace (l'astinenza è accettabile) per il corso dello studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose dello studio.
17. Incapacità di rispettare le procedure di studio.
18. Ricevuta chemioterapia o terapia mirata a piccole molecole entro 2 settimane dal giorno 1 del ciclo 1. I soggetti devono essersi ripresi (ossia, grado ≤ 1 o al basale) da eventi avversi (AE) dovuti a un agente somministrato in precedenza. I soggetti con neuropatia di grado ≤ 2 o alopecia di grado ≤ 2 costituiscono un'eccezione a questo criterio.
19. Ricevuta una precedente radioterapia entro 2 settimane dal giorno 1 del ciclo 1. I soggetti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alle radiazioni, non richiedere corticosteroidi e non aver avuto polmonite da radiazioni. È consentito un periodo di sospensione di 1 settimana per le radiazioni palliative (≤ 2 settimane di radioterapia) per le malattie non del sistema nervoso centrale (SNC).
20. Terapia anticorpale/biologica entro 4 settimane dal Giorno 1 del Ciclo 1 o mancato recupero (cioè, grado ≤ 1 o al basale) da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima.
21. meningite cancerosa; e/o metastasi attive del SNC, a meno che le metastasi non siano trattate e stabili e il soggetto non richieda steroidi sistemici. NOTA: i soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano stabili (senza evidenza di progressione mediante imaging [utilizzando la stessa modalità di imaging per ogni valutazione, risonanza magnetica (MRI) o tomografia computerizzata (TC)] per almeno quattro settimane prima della prima dose del prodotto sperimentale e tutti i sintomi neurologici sono tornati al basale), non hanno evidenza di metastasi cerebrali nuove o in espansione e non usano steroidi per almeno 7 giorni prima della prima dose del prodotto sperimentale. Questa eccezione non include la meningite carcinomatosa che è esclusa indipendentemente dalla stabilità clinica.
22. Anamnesi o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio, o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, allo parere del ricercatore curante.
23. Disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze noti che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti dello studio.
24. Anamnesi nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV), virus dell'epatite B attivo noto (HBV; ad esempio, antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] reattivo) o virus dell'epatite C (HCV; ad esempio, viene rilevato l'acido ribonucleico dell'HCV [RNA]).
25. Trattamento precedente con qualsiasi prodotto sperimentale entro 4 settimane dal Giorno 1 del Ciclo 1.
26. Precedente trattamento con cellule T EBV.