Tabelecleucel en combinación con pembrolizumab en sujetos con carcinoma nasofaríngeo asociado al virus de Epstein-Barr (EBV+ NPC)

Criterios de inclusión:

1. Hombre o mujer ≥ 12 años de edad
2. Virus de Epstein-Barr (EBV)+NPC (Organización Mundial de la Salud tipo II/III) incurable, localmente recurrente o metastásico en quienes se ha demostrado el ácido nucleico o los antígenos del EBV en muestras de biopsia de tejido.

3. Los sujetos deben haber recibido previamente un régimen que contenga platino:

   1. Para el tratamiento de enfermedad recurrente o metastásica, o
   2. Progresión experimentada de la enfermedad dentro de los 6 meses posteriores a la finalización de una terapia de combinación basada en platino como parte de la quimioterapia (neo)adyuvante. Nota: El sujeto que recibió solo quimiorradioterapia concurrente sin terapia (neo)adyuvante y luego recurrió/metastatizó debe haber progresado en al menos 1 régimen que contiene platino para su enfermedad recurrente/metastásica antes de ingresar al estudio.

4. Fase 1B (Cohorte 1):

   1. Sin tratamiento previo con inhibidores de puntos de control (nunca han recibido pembrolizumab ni ningún otro anticuerpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137, anti-OX40 o anti-CTLA-4) O
   2. Refractario a un anticuerpo monoclonal anti-proteína de muerte celular programada-1 (PD-1) o anti-ligando de muerte programada-1 (PD-L1) aprobado por la agencia reguladora local ya sea como monoterapia o en combinación con otros inhibidores de puntos de control o terapias de acuerdo con su etiqueta aprobada. Para ser considerado refractario a un anticuerpo monoclonal anti-PD-1 o anti-PD-L1, se deben cumplir todos los siguientes criterios:

   i. Recibió al menos 2 dosis de anticuerpo monoclonal anti-PD-1 o anti-PD-L1 en una dosis y programa aprobados por la agencia reguladora local. ii. Tener enfermedad progresiva después de anticuerpos monoclonales anti-PD-1 o anti-PD-L1 según se define de acuerdo con los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos) RECIST 1.1. La evidencia inicial de enfermedad progresiva debe ser confirmada por una segunda evaluación, no menos de 4 semanas desde la fecha de la primera enfermedad progresiva documentada, en ausencia de progresión clínica rápida. (La determinación de elegibilidad la hará el investigador y luego el patrocinador recolectará para un análisis retrospectivo en un proveedor central. Una vez que se confirma la enfermedad progresiva, la fecha inicial de documentación de la enfermedad progresiva se considerará la fecha de progresión de la enfermedad).

   iii. Progresión documentada de la enfermedad dentro de las 24 semanas posteriores a la última dosis de anticuerpo monoclonal anti-PD-1 o anti-PD-L1. Un sujeto que fue tratado nuevamente con un anticuerpo monoclonal anti-PD-1 o anti-PD-L1 y un sujeto que estaba en mantenimiento con un anticuerpo monoclonal anti-PD-1 o anti-PD-L1 podrá ingresar al estudio. siempre que haya EP documentada dentro de las 24 semanas posteriores a la fecha del último tratamiento (con el anticuerpo monoclonal anti-PD-1 o anti-PD-L1).

5. Fase 1B (cohorte 1): si falla PD-1/PD-L1 (es decir, refractario o recidivante después del tratamiento con PD-1/PD-L1), debe tener una lesión que se pueda biopsiar después de la administración de tabelecleucel con un riesgo clínico aceptable (a juicio del investigador) y debe aceptar someterse a una biopsia antes del Día 1 del Ciclo 1.
6. Fase 2 (Cohorte 2): Sin tratamiento previo con inhibidores de puntos de control (nunca han recibido pembrolizumab ni ningún otro anticuerpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137, anti-OX40 o anti-CTLA-4 ).
7. Para todos los sujetos: aceptar enviar material de biopsia anterior, si está disponible, para la evaluación de biomarcadores.
8. Esperanza de vida ≥ 4 meses en el momento de la selección.
9. Enfermedad medible utilizando RECIST 1.1. Las lesiones tumorales situadas en un área previamente irradiada se consideran medibles si se ha documentado la progresión de dichas lesiones.
10. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de < 2 para sujetos mayores de 16 años; Puntuación de Lansky ≥ 70 para sujetos de 12 a 16 años.
11. Función adecuada del órgano según el protocolo.
12. Dispuesto y capaz de dar su consentimiento informado por escrito (los sujetos pediátricos de 12 a < 18 años de edad deben dar su consentimiento junto con el consentimiento del representante legalmente autorizado del sujeto).

Criterio de exclusión:

1. Enfermedad apta para terapia local administrada con intención curativa
2. Requiere vasopresor o soporte ventilatorio.
3. Recibió globulina antitimocito o terapia similar con anticuerpos anti-células T ≤ 4 semanas antes del Día 1 del Ciclo 1.
4. Diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores al Día 1 del Ciclo 1 del tratamiento del estudio. El uso de dosis fisiológicas de corticoides podrá ser aprobado previa consulta con el monitor médico del patrocinador.
5. Enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria) no se considera una forma de tratamiento sistémico y está permitida.
6. Historia o evidencia de enfermedad pulmonar intersticial.
7. Antecedentes de hipersensibilidad grave (Grado ≥ 3) a pembrolizumab y/o a alguno de sus excipientes.
8. Infección activa que requiere tratamiento sistémico.
9. Antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides o neumonitis actual.
10. Recibió una transfusión de productos sanguíneos (incluidos plaquetas o glóbulos rojos) o administración de factores estimulantes de colonias (incluido el factor estimulante de colonias de granulocitos, el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos o la eritropoyetina recombinante) dentro de las 4 semanas anteriores al Día 1 del estudio.
11. EA relacionados con la inmunoterapia no resueltos o tratamiento para estos eventos dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción.
12. Antecedentes de efectos adversos graves relacionados con la inmunoterapia (Criterios terminológicos comunes para eventos adversos [CTCAE] grado 4 o CTCAE grado 3 que requieren tratamiento > 4 semanas).
13. Recibió cualquier terapia de vacuna no oncológica utilizada para la prevención de enfermedades infecciosas hasta 30 días antes de la inscripción. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a: medidas, paperas, rubéola, varicela, fiebre amarilla, rabia, bacilo Calmette-Guerin y vacuna contra la fiebre tifoidea. Las vacunas contra la gripe estacional que no contienen virus vivos son aceptables.
14. Neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo. Las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel, el carcinoma de células escamosas de la piel que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa o el cáncer de cuello uterino in situ.
15. Embarazo o lactancia: las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa. El embarazo en suero debe confirmarse como negativo dentro de las 72 horas del Día 1 del Ciclo 1 (primera dosis del producto en investigación) para que el sujeto sea elegible.
16. Mujer en edad fértil o hombre con una pareja femenina en edad fértil que no desee utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz (la abstinencia es aceptable) durante el curso del estudio hasta 120 días después de la última dosis del estudio.
17. Incapacidad para cumplir con los procedimientos del estudio.
18. Recibieron quimioterapia o terapia de molécula pequeña dirigida dentro de las 2 semanas del Día 1 del Ciclo 1. Los sujetos deben haberse recuperado (es decir, grado ≤ 1 o al inicio) de eventos adversos (EA) debido a un agente administrado previamente. Los sujetos con neuropatía de grado ≤ 2 o alopecia de grado ≤ 2 son una excepción a este criterio.
19. Recibieron radioterapia previa dentro de las 2 semanas del Día 1 del Ciclo 1. Los sujetos deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación, no requerir corticosteroides y no haber tenido neumonitis por radiación. Se permite un período de lavado de 1 semana para la radiación paliativa (≤ 2 semanas de radioterapia) para enfermedades no relacionadas con el sistema nervioso central (SNC).
20. Terapia biológica/de anticuerpos dentro de las 4 semanas del Día 1 del Ciclo 1 o no se recuperó (es decir, grado ≤ 1 o al inicio) de los AA debido a los agentes administrados más de 4 semanas antes.
21. meningitis carcinomatosa; y/o metástasis activas del SNC, a menos que las metástasis sean tratadas y estables y el sujeto no requiera esteroides sistémicos. NOTA: Los sujetos con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión mediante imágenes [usando la misma modalidad de imágenes para cada evaluación, ya sea imágenes por resonancia magnética (IRM) o tomografías computarizadas (TC)] durante al menos cuatro semanas antes de la primera dosis del producto en investigación y cualquier síntoma neurológico ha regresado a la línea base), no tiene evidencia de metástasis cerebrales nuevas o en aumento, y no está usando esteroides durante al menos 7 días antes de la primera dosis del producto en investigación. Esta excepción no incluye la meningitis carcinomatosa que se excluye independientemente de la estabilidad clínica.
22. Historial o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del sujeto durante toda la duración del estudio, o no es lo mejor para el sujeto participar, en el opinión del investigador tratante.
23. Trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que podrían interferir con la cooperación con los requisitos del estudio.
24. Antecedentes conocidos del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), virus de la hepatitis B activo conocido (VHB; p. ej., antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] reactivo) o virus de la hepatitis C (VHC; p. ej., se detecta ácido ribonucleico [ARN] del VHC).
25. Tratamiento previo con cualquier producto en investigación dentro de las 4 semanas del Día 1 del Ciclo 1.
26. Tratamiento previo con células T EBV.