Tabelecleucel i kombination med Pembrolizumab hos patienter med Epstein-Barr-virus-associerat nasofarynxkarcinom (EBV+ NPC)

Inklusionskriterier:

1. Man eller kvinna ≥ 12 år
2. Obotligt, lokalt återkommande eller metastaserande Epstein-Barr-virus (EBV)+NPC (World Health Organization typ II/III) hos vilka EBV-nukleinsyran eller antigenerna har påvisats i vävnadsbiopsiprover.

3. Försökspersoner måste tidigare ha fått platina-innehållande behandling antingen:

   1. För behandling av återkommande eller metastaserande sjukdom, eller
   2. Upplevde sjukdomsprogression inom 6 månader efter avslutad platinabaserad kombinationsterapi som en del av (neo)adjuvant kemoterapi. Obs: Försöksperson som endast hade samtidig kemoradiationsbehandling utan (neo)adjuvant terapi och sedan återkom/metastaserats måste ha utvecklats med minst 1 platina-innehållande regim för sin återkommande/metastaserande sjukdom innan studiestart.

4. Fas 1B (Kohort 1):

   1. Checkpoint-hämmare naiv (har aldrig fått pembrolizumab eller någon annan anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137, anti-OX40 eller anti-CTLA-4 antikroppar) ELLER
   2. Refraktär mot en anti-programmerad celldöd protein-1 (PD-1) eller anti-programmerad död-ligand1 (PD-L1) monoklonal antikropp godkänd av den lokala tillsynsmyndigheten antingen som monoterapi eller i kombination med andra checkpoint-hämmare eller terapier enl. deras godkända etikett. För att anses vara refraktär mot en anti-PD-1 eller anti-PD-L1 monoklonal antikropp måste alla följande kriterier vara uppfyllda:

   i. Fick minst 2 doser av anti-PD-1 eller anti-PD-L1 monoklonal antikropp vid en dos och ett schema som godkänts av lokala tillsynsmyndigheter. ii. Har progressiv sjukdom efter anti-PD-1 eller anti-PD-L1 monoklonal antikropp enligt definition enligt Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) RECIST 1.1. De första bevisen för progressiv sjukdom ska bekräftas genom en andra bedömning, inte mindre än 4 veckor från datumet för den första dokumenterade progressiva sjukdomen, i avsaknad av snabb klinisk progression. (Bestämning av kvalificeringen kommer att göras av utredaren och sedan kommer sponsorn att samla in för retrospektiv analys hos en central leverantör. När progredierande sjukdom har bekräftats kommer det initiala datumet för progredierande sjukdomsdokumentation att betraktas som datumet för sjukdomsprogression).

   iii. Dokumenterad sjukdomsprogression inom 24 veckor efter den sista dosen av anti-PD-1 eller anti-PD-L1 monoklonal antikropp. En försöksperson som återbehandlades med anti-PD-1 eller anti-PD-L1 monoklonal antikropp och en patient som var på underhåll med en anti-PD-1 eller anti-PD-L1 monoklonal antikropp kommer att tillåtas att delta i studien så länge det finns dokumenterad PD inom 24 veckor från det senaste behandlingsdatumet (med den monoklonala antikroppen anti-PD-1 eller anti-PD-L1).

5. Fas 1B (Kohort 1): Om PD-1/PD-L1-svikt (dvs. refraktär mot eller återfall efter PD-1/PD-L1-behandling), måste ha en lesion som kan biopsieras efter administrering av tabelecleucel med acceptabel klinisk risk (enligt utredarens bedömning) och måste gå med på att genomgå biopsi före cykel 1 dag 1.
6. Fas 2 (Kohort 2): Checkpoint-hämmare naiv (har aldrig fått pembrolizumab eller någon annan anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137, anti-OX40 eller anti-CTLA-4 antikroppar ).
7. För alla ämnen: Gå med på att lämna in tidigare biopsimaterial, om tillgängligt, för bedömning av biomarkörer.
8. Förväntad livslängd ≥ 4 månader vid tidpunkten för screening.
9. Mätbar sjukdom med RECIST 1.1. Tumörlesioner belägna i ett tidigare bestrålat område anses mätbara om progression har dokumenterats i sådana lesioner.
10. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på < 2 för försökspersoner i åldern > 16 år; Lansky-poäng ≥ 70 för försökspersoner i åldern 12 till 16 år.
11. Tillräcklig organfunktion enligt protokollet.
12. Villig och kan ge skriftligt informerat samtycke (pediatriska försökspersoner 12 till < 18 år måste lämna samtycke tillsammans med samtycke från försökspersonens lagligt auktoriserade representant).

Exklusions kriterier:

1. Sjukdom som är lämplig för lokal terapi administrerad med kurativ avsikt
2. Kräver vasopressor eller ventilatorstöd.
3. Fick antitymocytglobulin eller liknande anti-T-cellsantikroppsbehandling ≤ 4 veckor före cykel 1 dag 1.
4. Diagnos av immunbrist eller får systemisk steroidbehandling eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före cykel 1 Dag 1 av studiebehandlingen. Användningen av fysiologiska doser av kortikosteroider kan godkännas efter samråd med sponsorns medicinska monitor.
5. Aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (dvs med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens) anses inte vara en form av systemisk behandling och är tillåten.
6. Historik eller tecken på interstitiell lungsjukdom.
7. Anamnes med allvarlig överkänslighet (grad ≥ 3) mot pembrolizumab och/eller något av dess hjälpämnen.
8. Aktiv infektion som kräver systemisk terapi.
9. Historik av (icke-infektiös) pneumonit som krävde steroider eller aktuell pneumonit.
10. Fick transfusion av blodprodukter (inklusive blodplättar eller röda blodkroppar) eller administrering av kolonistimulerande faktorer (inklusive granulocyt-kolonistimulerande faktor, granulocytmakrofag-kolonistimulerande faktor eller rekombinant erytropoetin) inom 4 veckor före studiedag 1.
11. Olösta immunterapirelaterade biverkningar eller behandling för dessa händelser inom 4 veckor före inskrivningen.
12. Anamnes på allvarliga immunterapirelaterade biverkningar (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] grad 4 eller CTCAE grad 3 som kräver behandling > 4 veckor).
13. Fick all icke-onkologisk vaccinterapi som användes för att förebygga infektionssjukdomar i upp till 30 dagar före inskrivningen. Exempel inkluderar, men är inte begränsade till: åtgärder, påssjuka, röda hund, vattkoppor, gula febern, rabies, bacille Calmette-Guerin och tyfoidvaccin. Säsongsinfluensavaccin som inte innehåller levande virus är acceptabla.
14. Känd ytterligare malignitet som fortskrider eller kräver aktiv behandling. Undantag inkluderar basalcellscancer i huden, skivepitelcancer i huden som har genomgått potentiellt botande terapi eller in situ livmoderhalscancer.
15. Graviditet eller amning: kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest. Serumgraviditeten måste bekräftas negativ inom 72 timmar efter cykel 1 dag 1 (första dosen av försöksprodukten) för att patienten ska vara berättigad.
16. Kvinna i fertil ålder eller man med en kvinnlig partner i fertil ålder som inte vill använda en mycket effektiv preventivmetod (abstinens är acceptabel) under studiens gång till 120 dagar efter den sista studiedosen.
17. Oförmåga att följa studieprocedurer.
18. Fick kemoterapi eller riktad behandling med små molekyler inom 2 veckor efter cykel 1 dag 1. Försökspersonerna måste ha återhämtat sig (dvs. grad ≤ 1 eller vid baslinjen) från biverkningar (AE) på grund av ett tidigare administrerat medel. Försökspersoner med grad ≤ 2 neuropati eller grad ≤ 2 alopeci är ett undantag från detta kriterium.
19. Fick tidigare strålbehandling inom 2 veckor efter cykel 1 dag 1. Försökspersonerna måste ha återhämtat sig från alla strålningsrelaterade toxiciteter, inte behöva kortikosteroider och inte ha haft strålningspneumonit. En 1 veckas tvättning är tillåten för palliativ strålning (≤ 2 veckors strålbehandling) mot sjukdomar i icke-centrala nervsystemet (CNS).
20. Antikropps-/biologisk terapi inom 4 veckor efter cykel 1 dag 1 eller inte återhämtad (d.v.s. grad ≤ 1 eller vid baslinjen) från biverkningar på grund av medel som administrerats mer än 4 veckor tidigare.
21. karcinomatös meningit; och/eller aktiva CNS-metastaser, såvida inte metastaser är behandlade och stabila och patienten inte behöver systemiska steroider. OBS: Försökspersoner med tidigare behandlade hjärnmetastaser kan delta förutsatt att de är stabila (utan tecken på progression genom bildbehandling [med identisk bildbehandlingsmodalitet för varje bedömning, antingen magnetisk resonanstomografi (MRT) eller datortomografi (CT)) under minst fyra veckor före den första dosen av prövningsprodukten och eventuella neurologiska symtom har återgått till baslinjen), har inga tecken på nya eller förstorande hjärnmetastaser och använder inte steroider på minst 7 dagar före första dosen av prövningsprodukten. Detta undantag inkluderar inte karcinomatös meningit som är utesluten oavsett klinisk stabilitet.
22. Historik eller aktuella bevis på något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra studiens resultat, störa försökspersonens deltagande under hela studiens varaktighet, eller inte är i försökspersonens bästa intresse att delta, i den behandlande utredarens yttrande.
23. Kända psykiatriska störningar eller missbrukssjukdomar som skulle störa samarbetet med studiens krav.
24. Känd historia av humant immunbristvirus (HIV), känt aktivt hepatit B-virus (HBV; t.ex. hepatit B ytantigen [HBsAg] reaktivt) eller hepatit C-virus (HCV; t.ex. HCV ribonukleinsyra [RNA] detekteras).
25. Tidigare behandling med någon prövningsprodukt inom 4 veckor efter cykel 1 dag 1.
26. Tidigare behandling med EBV T-celler.