Tabelecleucel in Kombination mit Pembrolizumab bei Patienten mit Epstein-Barr-Virus-assoziiertem Nasopharynxkarzinom (EBV+ NPC)

Einschlusskriterien:

1. Männlich oder weiblich ≥ 12 Jahre alt
2. Unheilbares, lokal rezidivierendes oder metastasierendes Epstein-Barr-Virus (EBV)+NPC (Weltgesundheitsorganisation Typ II/III), bei dem die EBV-Nukleinsäure oder -Antigene in Gewebebiopsieproben nachgewiesen wurden.

3. Die Probanden müssen zuvor ein platinhaltiges Regime erhalten haben:

   1. Zur Behandlung von rezidivierenden oder metastasierten Erkrankungen oder
   2. Fortschreiten der Erkrankung innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss einer platinbasierten Kombinationstherapie im Rahmen einer (neo)adjuvanten Chemotherapie. Hinweis: Probanden, die nur eine gleichzeitige Radiochemotherapie ohne (neo)adjuvante Therapie hatten und dann rezidiviert/metastasiert sind, müssen vor Studieneintritt mindestens 1 platinhaltiges Regime für ihre rezidivierende/metastasierende Erkrankung erhalten haben.

4. Phase 1B (Kohorte 1):

   1. Checkpoint-Inhibitor-naiv (haben noch nie Pembrolizumab oder andere Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CD137-, Anti-OX40- oder Anti-CTLA-4-Antikörper erhalten) ODER
   2. Refraktär gegenüber einem monoklonalen Anti-Programmed-Cell-Death-Protein-1 (PD-1)- oder Anti-Programmed-Death-Ligand-1 (PD-L1)-Antikörper, der von der örtlichen Zulassungsbehörde entweder als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Checkpoint-Inhibitoren oder Therapien gemäß genehmigt wurde ihr genehmigtes Etikett. Um als refraktär gegenüber einem monoklonalen Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Antikörper zu gelten, müssen alle folgenden Kriterien erfüllt sein:

   ich. Erhielt mindestens 2 Dosen monoklonaler Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Antikörper in einer von der örtlichen Aufsichtsbehörde genehmigten Dosis und einem Zeitplan. ii. Progressive Erkrankung nach Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-monoklonalem Antikörper gemäß Definition gemäß Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) RECIST 1.1. Der erste Hinweis auf eine fortschreitende Erkrankung muss durch eine zweite Beurteilung bestätigt werden, die nicht weniger als 4 Wochen nach dem Datum der ersten dokumentierten fortschreitenden Erkrankung erfolgt, sofern keine rasche klinische Progression vorliegt. (Die Eignungsfeststellung erfolgt durch den Prüfer und der Sponsor sammelt diese dann zur nachträglichen Analyse bei einem zentralen Anbieter. Sobald das Fortschreiten der Erkrankung bestätigt ist, gilt das Datum der Erstdokumentation der fortschreitenden Erkrankung als das Datum des Fortschreitens der Erkrankung).

   iii. Dokumentierte Krankheitsprogression innerhalb von 24 Wochen nach der letzten Dosis des monoklonalen Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Antikörpers. Ein Proband, der erneut mit einem monoklonalen Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Antikörper behandelt wurde, und ein Proband, der eine Erhaltungstherapie mit einem monoklonalen Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Antikörper absolvierte, dürfen an der Studie teilnehmen solange eine dokumentierte PD innerhalb von 24 Wochen nach dem letzten Behandlungsdatum vorliegt (mit dem monoklonalen Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Antikörper).

5. Phase 1B (Kohorte 1): Bei PD-1/PD-L1-Versagen (d. h. refraktär gegenüber oder Rückfall nach PD-1/PD-L1-Behandlung) muss eine Läsion vorliegen, die nach Verabreichung von Tabelecleucel mit akzeptablem klinischem Risiko biopsiert werden kann (nach Einschätzung des Prüfarztes) und muss zustimmen, sich vor Tag 1 des Zyklus 1 einer Biopsie zu unterziehen.
6. Phase 2 (Kohorte 2): Checkpoint-Inhibitor-naiv (haben noch nie Pembrolizumab oder andere Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CD137-, Anti-OX40- oder Anti-CTLA-4-Antikörper erhalten). ).
7. Für alle Probanden: Stimmen Sie zu, vorheriges Biopsiematerial, falls verfügbar, zur Biomarkerbewertung einzureichen.
8. Lebenserwartung ≥ 4 Monate zum Zeitpunkt des Screenings.
9. Messbare Krankheit mit RECIST 1.1. Tumorläsionen, die sich in einem zuvor bestrahlten Bereich befinden, gelten als messbar, wenn eine Progression in solchen Läsionen dokumentiert wurde.
10. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von < 2 für Probanden im Alter von > 16 Jahren; Lansky-Score ≥ 70 für Probanden im Alter von 12 bis 16 Jahren.
11. Angemessene Organfunktion gemäß Protokoll.
12. Bereit und in der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben (pädiatrische Probanden im Alter von 12 bis < 18 Jahren müssen ihre Zustimmung zusammen mit der Zustimmung des gesetzlich bevollmächtigten Vertreters des Probanden erteilen).

Ausschlusskriterien:

1. Krankheit, die für eine lokale Therapie geeignet ist, die mit kurativer Absicht verabreicht wird
2. Erfordert Vasopressor- oder Beatmungsunterstützung.
3. Erhaltenes Antithymozytenglobulin oder eine ähnliche Anti-T-Zell-Antikörpertherapie ≤ 4 Wochen vor Zyklus 1 Tag 1.
4. Diagnose einer Immunschwäche oder erhält eine systemische Steroidtherapie oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor Zyklus 1, Tag 1 der Studienbehandlung. Die Anwendung physiologischer Dosen von Kortikosteroiden kann nach Rücksprache mit dem medizinischen Monitor des Sponsors genehmigt werden.
5. Aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) gilt nicht als Form der systemischen Behandlung und ist zulässig.
6. Vorgeschichte oder Anzeichen einer interstitiellen Lungenerkrankung.
7. Vorgeschichte schwerer Überempfindlichkeit (Grad ≥ 3) gegen Pembrolizumab und/oder einen seiner sonstigen Bestandteile.
8. Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
9. Vorgeschichte einer (nicht infektiösen) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder aktuelle Pneumonitis.
10. Erhaltene Transfusion von Blutprodukten (einschließlich Blutplättchen oder roten Blutkörperchen) oder Verabreichung von Kolonie-stimulierenden Faktoren (einschließlich Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor, Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor oder rekombinantes Erythropoetin) innerhalb von 4 Wochen vor Studientag 1.
11. Ungelöste immuntherapiebedingte UE oder Behandlung dieser Ereignisse innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung.
12. Schwere immuntherapiebedingte Nebenwirkungen in der Vorgeschichte (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Grad 4 oder CTCAE Grad 3, die eine Behandlung > 4 Wochen erfordern).
13. Erhalten einer nicht-onkologischen Impfstofftherapie zur Vorbeugung von Infektionskrankheiten bis zu 30 Tage vor der Einschreibung. Beispiele umfassen, sind aber nicht beschränkt auf: Maßnahmen, Mumps, Röteln, Windpocken, Gelbfieber, Tollwut, Bacille Calmette-Guerin und Typhus-Impfstoff. Impfstoffe gegen saisonale Grippe, die kein Lebendvirus enthalten, sind akzeptabel.
14. Bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert. Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut, Plattenepithelkarzinome der Haut nach potenziell kurativer Therapie oder In-situ-Zervixkarzinome.
15. Schwangerschaft oder Stillzeit: Frauen im gebärfähigen Alter müssen einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben. Die Serumschwangerschaft muss innerhalb von 72 Stunden nach Tag 1 von Zyklus 1 (erste Dosis des Prüfpräparats) als negativ bestätigt werden, damit die Patientin in Frage kommt.
16. Frau im gebärfähigen Alter oder Mann mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter, die nicht bereit ist, eine hochwirksame Verhütungsmethode (Abstinenz ist akzeptabel) für den Verlauf der Studie bis 120 Tage nach der letzten Studiendosis anzuwenden.
17. Unfähigkeit, die Studienverfahren einzuhalten.
18. Erhaltene Chemotherapie oder gezielte niedermolekulare Therapie innerhalb von 2 Wochen nach Zyklus 1 Tag 1. Die Probanden müssen sich von unerwünschten Ereignissen (AEs) aufgrund eines zuvor verabreichten Mittels erholt haben (dh Grad ≤ 1 oder zu Studienbeginn). Patienten mit Neuropathie Grad ≤ 2 oder Alopezie Grad ≤ 2 bilden eine Ausnahme von diesem Kriterium.
19. Erhaltene vorherige Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen nach Zyklus 1 Tag 1. Die Probanden müssen sich von allen strahlenbedingten Toxizitäten erholt haben, keine Kortikosteroide benötigen und keine Strahlenpneumonitis gehabt haben. Bei palliativer Bestrahlung (≤ 2 Wochen Strahlentherapie) bei Erkrankungen des nicht zentralen Nervensystems (ZNS) ist eine einwöchige Auswaschung zulässig.
20. Antikörper-/biologische Therapie innerhalb von 4 Wochen nach Tag 1 von Zyklus 1 oder keine Genesung (d. h. Grad ≤ 1 oder zu Studienbeginn) von UE aufgrund von Wirkstoffen, die mehr als 4 Wochen zuvor verabreicht wurden.
21. krebsartige Meningitis; und/oder aktive ZNS-Metastasen, es sei denn, die Metastasen sind behandelt und stabil und das Subjekt benötigt keine systemischen Steroide. HINWEIS: Patienten mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern sie stabil sind (ohne Nachweis einer Progression durch Bildgebung [unter Verwendung der identischen Bildgebungsmodalität für jede Bewertung, entweder Magnetresonanztomographie (MRT) oder Computertomographie (CT)-Scan] für mindestens vier Wochen vor der ersten Dosis des Prüfpräparats und alle neurologischen Symptome sind auf den Ausgangswert zurückgekehrt), haben keine Anzeichen für neue oder sich vergrößernde Hirnmetastasen und verwenden seit mindestens 7 Tagen vor der ersten Dosis des Prüfpräparats keine Steroide. Diese Ausnahme umfasst nicht die karzinomatöse Meningitis, die unabhängig von der klinischen Stabilität ausgeschlossen wird.
22. Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme liegen könnten Meinung des behandelnden Untersuchers.
23. Bekannte psychiatrische oder Substanzmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
24. - Bekannte Geschichte des humanen Immundefizienzvirus (HIV), bekanntermaßen aktiver Hepatitis-B-Virus (HBV; z. B. Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg] reaktiv) oder Hepatitis-C-Virus (HCV; z. B. HCV-Ribonukleinsäure [RNA] wird nachgewiesen).
25. Vorbehandlung mit einem Prüfprodukt innerhalb von 4 Wochen nach Tag 1 von Zyklus 1.
26. Vorbehandlung mit EBV-T-Zellen.