Essai de phase Ib/II sur le nal-irinotécan et le nivolumab comme traitement de deuxième intention chez des patients atteints d'un cancer des voies biliaires à un stade avancé

Inclusion

• Les patients doivent avoir un carcinome pathologiquement confirmé des voies biliaires (intra-hépatique, extra-hépatique (hilaire, distal) ou de la vésicule biliaire) qui n'est pas éligible pour une résection curative, une transplantation ou des thérapies ablatives. Les tumeurs à histologie mixte hépatocellulaire et cholangiocarcinome sont exclues.
• Les patients doivent avoir reçu un et un seul traitement systémique antérieur pour une maladie avancée. Les traitements antérieurs ne doivent pas avoir inclus d'irinotécan ou d'anticorps PD-1/PD-L1. Le patient doit avoir progressé pendant ou dans les 6 mois suivant le traitement systémique de première intention ou être jugé intolérant à ce traitement.
• Une résection chirurgicale antérieure, une radiothérapie, une chimioembolisation, une radioembolisation ou d'autres traitements ablatifs locaux sont autorisés s'ils sont terminés ≥ 4 semaines avant l'enregistrement ET si le patient a récupéré jusqu'à une toxicité de grade ≤ 1.
• Les patients doivent avoir une maladie radiographiquement mesurable (conformément à RECISTv1.1) dans au moins un site n'ayant pas été précédemment traité par radiothérapie ou thérapie dirigée vers le foie (y compris fade, chimio- ou radio-embolisation ou ablation) soit dans le foie, soit dans une lésion métastatique .
• Âge ≥18 ans
• Score de Child-Pugh inférieur à 7
• Statut de performance ECOG de 0-1
• Capacité à comprendre et volonté de signer un consentement éclairé approuvé par la CISR
• Tissu archivé disponible (bloc FFPE ou 20 lames non colorées d'une biopsie au trocart ou d'une chirurgie antérieure)
• Doit être capable de tolérer la tomodensitométrie et/ou l'IRM avec contraste
• Fonction organique adéquate (selon le protocole) évaluée ≤ 2 semaines avant l'enregistrement

Exclusion

• Ne pas avoir reçu de corticothérapie systémique ou toute autre forme de thérapie immunosuppressive dans les 14 jours précédant l'inscription. De courtes rafales de stéroïdes de 5 à 7 jours (pour exacerbation de la MPOC ou autre indication similaire) sont autorisées.
• Aucun antécédent de transplantation d'organe solide ou de métastase cérébrale (sauf si traité, asymptomatique et stable).
• Ne doit pas avoir subi d'intervention chirurgicale majeure < 4 semaines avant l'inscription.
• Ne doit pas avoir une deuxième malignité active autre que le cancer de la peau non mélanome ou le carcinome du col de l'utérus in situ. Les patients ayant des antécédents de malignité sont éligibles à condition que le traitement primaire de ce cancer ait été terminé > 1 an avant l'inscription et que le patient ne présente aucun signe clinique ou radiologique de malignité récurrente ou progressive.
• Ne doit pas avoir d'infections actives non contrôlées en cours (fébrile pendant > 48 heures sans antibiotiques).
• Ne pas avoir reçu de vaccin vivant dans les 30 jours suivant l'inscription
• Ne doit pas avoir de maladie psychiatrique, d'autre maladie médicale importante ou de situation sociale qui, de l'avis de l'investigateur, limiterait la conformité ou la capacité de se conformer aux exigences de l'étude.
• Les femmes ne doivent pas être enceintes ou allaiter car le 5-fluorouracile, le nalirinotécan et/ou le nivolumab peuvent nuire au fœtus ou à l'enfant. Toutes les femmes en âge de procréer (non stérilisées chirurgicalement et entre la ménarche et 1 an après la ménopause) doivent subir un test sanguin pour exclure une grossesse dans les 2 semaines précédant l'inscription.
• Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser 2 méthodes de contraception adéquates (hormonale plus barrière ou 2 formes de barrière) OU l'abstinence avant l'entrée à l'étude, pendant la durée de la participation à l'étude, et pendant 5 mois (pour les femmes) et 7 mois (pour les hommes) après la fin du traitement de l'étude.
• Les participants atteints d'une maladie auto-immune active, connue ou suspectée pouvant affecter la fonction d'un organe vital ou nécessitant un traitement immunosuppresseur systémique pour la prise en charge sont exclus. Les participants atteints de diabète sucré de type I, d'hypothyroïdie nécessitant uniquement un remplacement hormonal, de troubles cutanés (tels que le vitiligo, le psoriasis ou l'alopécie) ne nécessitant pas de traitement systémique, ou d'affections qui ne devraient pas se reproduire en l'absence d'un déclencheur externe sont autorisés à s'inscrire.
• Les participants présentant une affection nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalent prednisone par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant l'inscription sont exclus. Les stéroïdes inhalés, oculaires, intra-articulaires, intra-nasaux ou topiques et les doses de stéroïdes de remplacement surrénalien > 10 mg d'équivalent de prednisone par jour sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active.
• Pas de variantes connues de l'UGT1A1* ou du syndrome de Gilbert
• Les prisonniers ou les sujets qui sont involontairement incarcérés ou détenus obligatoirement pour un traitement psychiatrique ou physique (par ex. maladie infectieuse) serait exclue.
• Aucune hypersensibilité connue au 5-fluorouracile, à la leucovorine, à l'irinotécan et/ou au nivolumab.
• Ne doit pas avoir d'occlusion intestinale continue.
• Aucune infection connue par le VIH, l'hépatite B ou l'hépatite C non traitée et/ou avec une charge virale détectable.
• Les patients ne doivent pas avoir de maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une maladie pulmonaire interstitielle, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque non contrôlée.
• Aucune condition médicale connue (par exemple, une condition associée à une diarrhée non contrôlée telle que la colite ulcéreuse ou la diverticulite aiguë) qui, de l'avis de l'investigateur, augmenterait le risque associé à la participation à l'étude ou interférerait avec l'interprétation des résultats de sécurité.
• Les patients ne doivent pas prendre de warfarine, d'inducteurs puissants du CYP3A4 (tels que la phénytoïne, le phénobarbital, la primidone, la carbamazépine, la rifampicine, la rifabutine, la rifapentine ou le millepertuis), d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que le kétoconazole, la clarithromycine, l'indinavir, l'itraconazole, le lopinavir, la néfazodone , nelfinavir, ritonavir, saquinavir, télaprévir, voriconazole) et les inhibiteurs puissants de l'UGT1A1 (tels que l'atazanavir, le gemfibrozil, l'indinavir et le kétoconazole).