Ensaio Fase Ib/II de Nal-Irinotecan e Nivolumab como Tratamento de Segunda Linha em Pacientes com Câncer Avançado do Trato Biliar

Inclusão

• Os pacientes devem ter um carcinoma patologicamente confirmado do trato biliar (intra-hepático, extra-hepático (hilar, distal) ou da vesícula biliar) que não seja elegível para ressecção curativa, transplante ou terapias ablativas. Tumores com histologia mista de hepatocelular e colangiocarcinoma são excluídos.
• Os pacientes devem ter recebido uma e apenas uma terapia sistêmica prévia para doença avançada. Terapias anteriores não devem incluir irinotecano ou anticorpo PD-1/PD-L1. O paciente deve ter progredido durante ou dentro de 6 meses da terapia sistêmica de primeira linha ou considerado intolerante a essa terapia.
• Ressecção cirúrgica prévia, radiação, quimioembolização, radioembolização ou outras terapias ablativas locais são permitidas se concluídas ≥ 4 semanas antes do registro E se o paciente se recuperou para ≤ grau 1 de toxicidade.
• Os pacientes devem ter doença mensurável radiograficamente (conforme RECISTv1.1) em pelo menos um local não previamente tratado com radiação ou terapia direcionada ao fígado (incluindo branda, quimio ou radioembolização ou ablação) dentro do fígado ou em uma lesão metastática .
• Idade ≥18 anos
• Pontuação de Child-Pugh inferior a 7
• Status de desempenho ECOG de 0-1
• Capacidade de entender e vontade de assinar o consentimento informado aprovado pelo IRB
• Tecido arquivado disponível (bloco FFPE ou 20 lâminas não coradas de biópsia ou cirurgia anterior)
• Deve ser capaz de tolerar TC e/ou RM com contraste
• Função adequada do órgão (por protocolo) avaliada ≤2 semanas antes do registro

Exclusão

• Não deve ter recebido terapia com esteroides sistêmicos ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora nos 14 dias anteriores ao registro. Rajadas curtas de esteroides de 5 a 7 dias (para exacerbação da DPOC ou outra indicação semelhante) são permitidas.
• Sem história prévia de transplante de órgão sólido ou metástase cerebral (a menos que tratado, assintomático e estável).
• Não deve ter passado por um grande procedimento cirúrgico < 4 semanas antes do registro.
• Não deve ter uma segunda malignidade ativa que não seja câncer de pele não melanoma ou carcinoma cervical in situ. Os pacientes com histórico de malignidade são elegíveis desde que o tratamento primário desse câncer tenha sido concluído > 1 ano antes do registro e o paciente esteja livre de evidências clínicas ou radiológicas de malignidade recorrente ou progressiva.
• Não deve ter infecções ativas e descontroladas em andamento (afebril por > 48 horas sem antibióticos).
• Não deve ter recebido uma vacina viva dentro de 30 dias após o registro
• Não deve ter uma doença psiquiátrica, outra doença médica significativa ou situação social que, na opinião do investigador, limitaria o cumprimento ou a capacidade de cumprir os requisitos do estudo.
• As mulheres não devem estar grávidas ou amamentando, uma vez que 5-fluorouracil, nalirinotecano e/ou nivolumab podem prejudicar o feto ou a criança. Todas as mulheres com potencial para engravidar (não esterilizadas cirurgicamente e entre a menarca e 1 ano após a menopausa) devem fazer um exame de sangue para descartar a gravidez dentro de 2 semanas antes do registro.
• As mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar 2 métodos de contracepção adequados (hormonal mais barreira ou 2 formas de barreira) OU abstinência antes da entrada no estudo, durante a participação no estudo e por 5 meses (para mulheres) e 7 meses (para homens) após a conclusão da terapia do estudo.
• Os participantes com uma doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita que possa afetar a função de órgãos vitais ou que necessitem de terapia imunossupressora sistêmica para tratamento são excluídos. Participantes com diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo que requer apenas reposição hormonal, distúrbios de pele (como vitiligo, psoríase ou alopecia) que não requerem tratamento sistêmico ou condições sem expectativa de recorrência na ausência de um gatilho externo podem se inscrever.
• Os participantes com uma condição que requeira tratamento sistêmico com corticosteroides (>10 mg diários de prednisona equivalente) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após o registro são excluídos. Esteroides inalatórios, oculares, intra-articulares, intranasais ou tópicos e doses de esteroides de reposição adrenal >10 mg equivalentes diários de prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa.
• Sem variantes UGT1A1* conhecidas ou síndrome de Gilbert
• Prisioneiros ou indivíduos encarcerados involuntariamente, ou detidos compulsoriamente para tratamento psiquiátrico ou físico (p. doença infecciosa) seria excluída.
• Sem hipersensibilidade conhecida a 5-fluorouracil, leucovorina, irinotecano e/ou nivolumab.
• Não deve ter obstrução intestinal em curso.
• Nenhuma infecção conhecida por HIV, Hepatite B ou Hepatite C não tratada e/ou com carga viral detectável.
• Os pacientes não devem ter doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, doença pulmonar intersticial, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina de peito instável, arritmia cardíaca não controlada.
• Nenhuma condição médica conhecida (por exemplo, uma condição associada a diarreia descontrolada, como colite ulcerativa ou diverticulite aguda) que, na opinião do investigador, aumentaria o risco associado à participação no estudo ou interferiria na interpretação dos resultados de segurança.
• Os pacientes não devem tomar varfarina, indutores fortes do CYP3A4 (como fenitoína, fenobarbital, primidona, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina ou erva de São João), inibidores fortes do CYP3A4 (como cetoconazol, claritromicina, indinavir, itraconazol, lopinavir, nefazodona , nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, voriconazol) e fortes inibidores da UGT1A1 (tais como atazanavir, gemfibrozil, indinavir e cetoconazol).