Испытание фазы Ib/II нал-иринотекана и ниволумаба в качестве терапии второй линии у пациентов с распространенным раком желчевыводящих путей

Включение

• У пациентов должна быть патологически подтвержденная карцинома желчевыводящих путей (внутрипеченочная, внепеченочная (прикорневая, дистальная) или желчного пузыря), которая не подходит для лечебной резекции, трансплантации или абляционной терапии. Опухоли со смешанной гистологией гепатоцеллюлярной и холангиокарциномы исключены.
• Пациенты должны получить одну и только одну предшествующую системную терапию по поводу распространенного заболевания. Предшествующая терапия не должна включать иринотекан или антитела к PD-1/PD-L1. Пациент должен был либо прогрессировать во время или в течение 6 месяцев системной терапии первой линии, либо считаться непереносимым этой терапии.
• Предшествующая хирургическая резекция, облучение, химиоэмболизация, радиоэмболизация или другие местные абляционные методы лечения разрешены, если они завершены за ≥ 4 недель до регистрации И если пациент выздоровел до ≤ 1 степени токсичности.
• Пациенты должны иметь рентгенологически поддающееся измерению заболевание (в соответствии с RECISTv1.1) по крайней мере в одном участке, ранее не подвергавшемся лучевой терапии или терапии, направленной на печень (включая мягкое облучение, химио- или радиоэмболизацию или аблацию), либо в печени, либо в метастатическом поражении. .
• Возраст ≥18 лет
• Оценка по Чайлд-Пью менее 7
• Статус производительности ECOG 0-1
• Способность понимать и готовность подписать информированное согласие, одобренное IRB
• Доступные архивные ткани (блок FFPE или 20 неокрашенных слайдов из предыдущей биопсии или хирургического вмешательства)
• Должен быть в состоянии переносить КТ и / или МРТ с контрастом
• Адекватная функция органов (в соответствии с протоколом), оцененная ≤2 недель до регистрации

Исключение

• Не должен получать системную стероидную терапию или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 14 дней до регистрации. Разрешены короткие серии стероидов на 5-7 дней (при обострении ХОБЛ или по другим подобным показаниям).
• Отсутствие в анамнезе трансплантации паренхиматозных органов или метастазов в головной мозг (за исключением случаев лечения, бессимптомного и стабильного состояния).
• Не должно быть серьезных хирургических вмешательств менее чем за 4 недели до регистрации.
• Не должно быть активного второго злокачественного новообразования, кроме немеланомного рака кожи или карциномы шейки матки in situ. Пациенты со злокачественными новообразованиями в анамнезе имеют право на участие в исследовании при условии, что первичное лечение этого рака было завершено более чем за 1 год до регистрации, и у пациента отсутствуют клинические или рентгенологические признаки рецидива или прогрессирующего злокачественного новообразования.
• Не должно быть активных активных неконтролируемых инфекций (отсутствие лихорадки в течение > 48 часов без антибиотиков).
• Не должны получать живую вакцину в течение 30 дней после регистрации.
• Не должно быть психиатрического заболевания, другого серьезного медицинского заболевания или социального положения, которое, по мнению исследователя, ограничивало бы соблюдение или способность выполнять требования исследования.
• Женщины не должны быть беременными или кормящими грудью, поскольку 5-фторурацил, нал-иринотекан и/или ниволумаб могут нанести вред плоду или ребенку. Все женщины детородного возраста (не прошедшие хирургическую стерилизацию и в период между менархе и 1 годом постменопаузы) должны сдать анализ крови для исключения беременности в течение 2 недель до регистрации.
• Женщины детородного возраста и мужчины должны согласиться использовать 2 метода адекватной контрацепции (гормональный плюс барьер или 2 барьерные формы) ИЛИ воздержание до включения в исследование, на время участия в исследовании, а также в течение 5 месяцев (для женщин) и 7 месяцев. месяцев (для мужчин) после завершения исследуемой терапии.
• Исключаются участники с активным, известным или подозреваемым аутоиммунным заболеванием, которое может повлиять на функцию жизненно важных органов или требует / может потребовать системной иммуносупрессивной терапии для лечения. К участию допускаются участники с сахарным диабетом I типа, гипотиреозом, требующим только заместительной гормональной терапии, кожными заболеваниями (такими как витилиго, псориаз или алопеция), не требующими системного лечения, или состояниями, рецидив которых не ожидается при отсутствии внешнего триггера.
• Исключаются участники с состоянием, требующим системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг ежедневного эквивалента преднизолона), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней после регистрации. При отсутствии активного аутоиммунного заболевания разрешены ингаляционные, глазные, внутрисуставные, интраназальные или местные стероиды, а также заместительная надпочечниковая стероидная доза >10 мг в день, эквивалентная преднизолону.
• Нет известных вариантов UGT1A1* или синдрома Жильбера.
• Заключенные или субъекты, которые недобровольно заключены в тюрьму или принудительно задержаны для лечения либо психиатрического, либо физического (например, инфекционное заболевание) болезнь будет исключена.
• Гиперчувствительность к 5-фторурацилу, лейковорину, иринотекану и/или ниволумабу неизвестна.
• Не должно быть постоянной кишечной непроходимости.
• Неизвестная инфекция ВИЧ, гепатита В или гепатита С, которая не лечится и/или с определяемой вирусной нагрузкой.
• У пациентов не должно быть неконтролируемых интеркуррентных заболеваний, включая, помимо прочего, интерстициальное заболевание легких, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, неконтролируемую сердечную аритмию.
• Отсутствие известного медицинского состояния (например, состояния, связанного с неконтролируемой диареей, такого как язвенный колит или острый дивертикулит), которое, по мнению исследователя, могло бы повысить риск, связанный с участием в исследовании, или повлиять на интерпретацию результатов по безопасности.
• Пациенты не должны принимать варфарин, сильные индукторы CYP3A4 (такие как фенитоин, фенобарбитал, примидон, карбамазепин, рифампин, рифабутин, рифапентин или зверобой), сильные ингибиторы CYP3A4 (такие как кетоконазол, кларитромицин, индинавир, итраконазол, лопинавир, нефазодон). , нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телапревир, вориконазол) и сильные ингибиторы UGT1A1 (такие как атазанавир, гемфиброзил, индинавир и кетоконазол).