Badanie fazy Ib/II dotyczące nal-irynotekanu i niwolumabu jako leczenia drugiego rzutu u pacjentów z zaawansowanym rakiem dróg żółciowych

Włączenie

• Pacjenci muszą mieć patologicznie potwierdzonego raka dróg żółciowych (wewnątrzwątrobowych, pozawątrobowych (wnęki, dystalnej) lub pęcherzyka żółciowego), który nie kwalifikuje się do radykalnej resekcji, przeszczepu lub terapii ablacyjnej. Guzy o mieszanej histologii wątrobowokomórkowej i raka dróg żółciowych są wykluczone.
• Pacjenci musieli otrzymać wcześniej jedną i tylko jedną terapię ogólnoustrojową z powodu zaawansowanej choroby. Wcześniejsze terapie nie mogły zawierać irynotekanu ani przeciwciała PD-1/PD-L1. Pacjent powinien mieć progresję w trakcie lub w ciągu 6 miesięcy od pierwszego rzutu leczenia ogólnoustrojowego lub powinien zostać uznany za nietolerującego tego leczenia.
• Dozwolona jest wcześniejsza resekcja chirurgiczna, radioterapia, chemoembolizacja, radioembolizacja lub inne miejscowe terapie ablacyjne, jeśli zostały zakończone ≥ 4 tygodnie przed rejestracją ORAZ jeśli pacjent powrócił do toksyczności ≤ stopnia 1.
• Pacjenci muszą mieć chorobę mierzalną radiologicznie (zgodnie z RECISTv1.1) w co najmniej jednym miejscu, które nie było wcześniej leczone promieniowaniem lub terapią ukierunkowaną na wątrobę (w tym mdłą, chemio- lub radioembolizacją lub ablacją) w obrębie wątroby lub zmiany przerzutowej .
• Wiek ≥18 lat
• Wynik Child-Pugh mniejszy niż 7
• Stan wydajności ECOG 0-1
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania świadomej zgody zatwierdzonej przez IRB
• Dostępna zarchiwizowana tkanka (blok FFPE lub 20 niebarwionych preparatów z wcześniejszej biopsji gruboigłowej lub operacji)
• Musi być w stanie tolerować CT i/lub MRI z kontrastem
• Odpowiednia czynność narządów (zgodnie z protokołem) oceniana ≤2 tygodnie przed rejestracją

Wykluczenie

• Nie może otrzymywać ogólnoustrojowej terapii sterydowej ani żadnej innej formy terapii immunosupresyjnej w ciągu 14 dni przed rejestracją. Dozwolone są krótkie dawki sterydów trwające 5-7 dni (w przypadku zaostrzenia POChP lub innych podobnych wskazań).
• Brak wcześniejszego przeszczepu narządu miąższowego lub przerzutów do mózgu (chyba że leczone, bezobjawowe i stabilne).
• Nie może przejść poważnego zabiegu chirurgicznego < 4 tygodnie przed rejestracją.
• Nie może mieć aktywnego drugiego nowotworu złośliwego innego niż nieczerniakowy rak skóry lub rak szyjki macicy in situ. Pacjenci z nowotworem złośliwym w wywiadzie kwalifikują się pod warunkiem, że pierwotne leczenie tego nowotworu zostało zakończone > 1 rok przed rejestracją, a pacjent nie ma klinicznych ani radiologicznych dowodów nawrotu lub progresji nowotworu.
• Nie może mieć trwających aktywnych, niekontrolowanych infekcji (bez gorączki przez > 48 godzin bez antybiotyków).
• Nie może otrzymać żywej szczepionki w ciągu 30 dni od rejestracji
• Nie może cierpieć na chorobę psychiczną, inną poważną chorobę medyczną lub sytuację społeczną, która zdaniem badacza ograniczałaby zgodność lub zdolność do przestrzegania wymagań badania.
• Kobietom nie wolno być w ciąży ani karmić piersią, ponieważ 5-fluorouracyl, nalirynotekan i (lub) niwolumab mogą zaszkodzić płodowi lub dziecku. Wszystkie kobiety w wieku rozrodczym (nie wysterylizowane chirurgicznie oraz między pierwszą miesiączką a 1 rokiem po menopauzie) muszą mieć wykonane badanie krwi w celu wykluczenia ciąży w ciągu 2 tygodni przed rejestracją.
• Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie 2 odpowiednich metod antykoncepcji (hormonalna plus bariera lub 2 formy barierowe) LUB abstynencji przed przystąpieniem do badania, na czas udziału w badaniu oraz przez 5 miesięcy (w przypadku kobiet) i 7 miesięcy (dla mężczyzn) po zakończeniu badanej terapii.
• Wykluczeni są uczestnicy z aktywną, rozpoznaną lub podejrzewaną chorobą autoimmunologiczną, która może wpływać na funkcje życiowe narządów lub która wymaga/może wymagać ogólnoustrojowej terapii immunosupresyjnej. Uczestnicy z cukrzycą typu I, niedoczynnością tarczycy wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej, chorobami skóry (takimi jak bielactwo nabyte, łuszczyca lub łysienie) niewymagającymi leczenia ogólnoustrojowego lub stanami, których nie oczekuje się nawrotu w przypadku braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego, mogą się zapisać.
• Wykluczeni są uczestnicy ze stanem wymagającym ogólnoustrojowego leczenia kortykosteroidami (>10 mg dziennego ekwiwalentu prednizonu) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od rejestracji. Wziewne, dooczne, dostawowe, donosowe lub miejscowe steroidy oraz kortykosteroidy zastępujące nadnercza w dawce >10 mg na dobę, równoważnej prednizonowi, są dozwolone pod warunkiem braku aktywnej choroby autoimmunologicznej.
• Brak znanych wariantów UGT1A1* lub zespołu Gilberta
• Więźniowie lub osoby, które są niedobrowolnie lub przymusowo przetrzymywane w celu leczenia psychiatrycznego lub fizycznego (np. choroba zakaźna) choroba byłaby wykluczona.
• Brak znanej nadwrażliwości na 5-fluorouracyl, leukoworynę, irynotekan i (lub) niwolumab.
• Nie może mieć trwającej niedrożności jelit.
• Brak znanego zakażenia wirusem HIV, wirusowego zapalenia wątroby typu B lub typu C, które jest nieleczone i/lub z wykrywalną miano wirusa.
• Pacjenci nie mogą cierpieć na niekontrolowane współistniejące choroby, w tym między innymi śródmiąższową chorobę płuc, objawową zastoinową niewydolność serca, niestabilną dusznicę bolesną, niekontrolowane zaburzenia rytmu serca.
• Żaden znany stan chorobowy (np. stan związany z niekontrolowaną biegunką, taki jak wrzodziejące zapalenie jelita grubego lub ostre zapalenie uchyłków), który w opinii badacza mógłby zwiększyć ryzyko związane z udziałem w badaniu lub zakłócić interpretację wyników dotyczących bezpieczeństwa.
• Pacjentom nie wolno przyjmować warfaryny, silnych induktorów CYP3A4 (takich jak fenytoina, fenobarbital, prymidon, karbamazepina, ryfampicyna, ryfabutyna, ryfapentyna lub ziele dziurawca), silnych inhibitorów CYP3A4 (takich jak ketokonazol, klarytromycyna, indynawir, itrakonazol, lopinawir, nefazodon , nelfinawir, rytonawir, sakwinawir, telaprewir, worykonazol) oraz silne inhibitory UGT1A1 (takie jak atazanawir, gemfibrozyl, indynawir i ketokonazol).