Ensayo de fase Ib/II de nal-irinotecán y nivolumab como tratamiento de segunda línea en pacientes con cáncer de vías biliares avanzado

Inclusión

• Los pacientes deben tener un carcinoma del tracto biliar confirmado patológicamente (intrahepático, extrahepático (hiliar, distal) o de vesícula biliar) que no sea elegible para resección curativa, trasplante o terapias ablativas. Se excluyen los tumores con histología mixta hepatocelular y colangiocarcinoma.
• Los pacientes deben haber recibido una y solo una terapia sistémica previa para la enfermedad avanzada. Las terapias anteriores no deben haber incluido irinotecán o anticuerpos PD-1/PD-L1. El paciente debe haber progresado durante o dentro de los 6 meses posteriores a la terapia sistémica de primera línea o debe considerarse intolerante a esa terapia.
• Se permite la resección quirúrgica previa, la radiación, la quimioembolización, la radioembolización u otras terapias ablativas locales si se completaron ≥ 4 semanas antes del registro Y si el paciente se recuperó a una toxicidad de grado ≤ 1.
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible radiográficamente (según RECISTv1.1) en al menos un sitio que no haya sido tratado previamente con radiación o terapia dirigida al hígado (incluida la quimio o radioembolización blanda, o la ablación) ya sea dentro del hígado o en una lesión metastásica .
• Edad ≥18 años
• Puntuación de Child-Pugh de menos de 7
• Estado funcional ECOG de 0-1
• Capacidad para comprender y disposición para firmar el consentimiento informado aprobado por el IRB
• Tejido archivado disponible (bloque FFPE o 20 portaobjetos sin teñir de una biopsia central o cirugía anterior)
• Debe ser capaz de tolerar la TC y/o la RM con contraste
• Función orgánica adecuada (por protocolo) evaluada ≤2 semanas antes del registro

Exclusión

• No debe haber recibido terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 14 días anteriores al registro. Se permiten ráfagas cortas de esteroides de 5 a 7 días (para la exacerbación de la EPOC u otra indicación similar).
• Sin antecedentes de trasplante de órganos sólidos o metástasis cerebrales (a menos que reciba tratamiento, sea asintomático y estable).
• No debe haberse sometido a un procedimiento quirúrgico mayor < 4 semanas antes del registro.
• No debe tener una segunda neoplasia maligna activa que no sea cáncer de piel no melanoma o carcinoma de cuello uterino in situ. Los pacientes con antecedentes de malignidad son elegibles siempre que el tratamiento primario de ese cáncer se haya completado > 1 año antes del registro y el paciente esté libre de evidencia clínica o radiológica de malignidad recurrente o progresiva.
• No debe tener infecciones no controladas activas en curso (afebril durante > 48 horas sin antibióticos).
• No debe haber recibido una vacuna viva dentro de los 30 días posteriores al registro.
• No debe tener una enfermedad psiquiátrica, otra enfermedad médica importante o situación social que, en opinión del investigador, limitaría el cumplimiento o la capacidad de cumplir con los requisitos del estudio.
• Las mujeres no deben estar embarazadas ni amamantando, ya que el 5-fluorouracilo, el nalirinotecan y/o el nivolumab pueden dañar al feto o al niño. Todas las mujeres en edad fértil (no esterilizadas quirúrgicamente y entre la menarquia y 1 año después de la menopausia) deben hacerse un análisis de sangre para descartar el embarazo dentro de las 2 semanas anteriores al registro.
• Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar 2 métodos anticonceptivos adecuados (hormonal más barrera o 2 formas de barrera) O abstinencia antes de ingresar al estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante 5 meses (para mujeres) y 7 meses (para hombres) después de completar la terapia de estudio.
• Se excluyen los participantes con una enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada que pueda afectar la función de órganos vitales, o que haya o pueda requerir terapia inmunosupresora sistémica para su manejo. Los participantes con diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo que solo requiere reemplazo hormonal, trastornos de la piel (como vitíligo, psoriasis o alopecia) que no requieren tratamiento sistémico o afecciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo pueden inscribirse.
• Se excluyen los participantes con una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (>10 mg diarios equivalentes de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores al registro. Los esteroides inhalados, oculares, intraarticulares, intranasales o tópicos y las dosis de esteroides de reemplazo suprarrenal > 10 mg diarios de equivalente de prednisona están permitidos en ausencia de una enfermedad autoinmune activa.
• No se conocen variantes UGT1A1* ni síndrome de Gilbert
• Reclusos o sujetos que son encarcelados involuntariamente o detenidos obligatoriamente para recibir tratamiento psiquiátrico o físico (p. enfermedades infecciosas) se excluiría la enfermedad.
• Sin hipersensibilidad conocida al 5-fluorouracilo, leucovorina, irinotecán y/o nivolumab.
• No debe tener obstrucción intestinal en curso.
• Ninguna infección conocida de VIH, Hepatitis B o Hepatitis C que no esté tratada y/o con una carga viral detectable.
• Los pacientes no deben tener enfermedades intercurrentes no controladas, incluidas, entre otras, enfermedad pulmonar intersticial, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca no controlada.
• Ninguna afección médica conocida (p. ej., una afección asociada con diarrea no controlada, como colitis ulcerosa o diverticulitis aguda) que, en opinión del investigador, aumentaría el riesgo asociado con la participación en el estudio o interferiría con la interpretación de los resultados de seguridad.
• Los pacientes no deben recibir warfarina, inductores potentes de CYP3A4 (como fenitoína, fenobarbital, primidona, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina o hierba de San Juan), inhibidores potentes de CYP3A4 (como ketoconazol, claritromicina, indinavir, itraconazol, lopinavir, nefazodona) , nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, voriconazol) e inhibidores potentes de UGT1A1 (como atazanavir, gemfibrozilo, indinavir y ketoconazol).