Phase-Ib/II-Studie mit Nal-Irinotecan und Nivolumab als Zweitlinienbehandlung bei Patienten mit fortgeschrittenem Gallengangskrebs

Aufnahme

• Die Patienten müssen ein pathologisch bestätigtes Karzinom der Gallenwege (intrahepatisch, extrahepatisch (hilar, distal) oder Gallenblase) haben, das nicht für eine kurative Resektion, Transplantation oder ablative Therapie geeignet ist. Tumore mit gemischter hepatozellulärer und Cholangiokarzinom-Histologie sind ausgeschlossen.
• Die Patienten müssen eine und nur eine vorherige systemische Therapie gegen fortgeschrittene Erkrankung erhalten haben. Frühere Therapien dürfen weder Irinotecan noch PD-1/PD-L1-Antikörper enthalten haben. Der Patient sollte entweder während oder innerhalb von 6 Monaten nach der systemischen Erstlinientherapie Fortschritte gemacht haben oder als intolerant gegenüber dieser Therapie angesehen werden.
• Vorherige chirurgische Resektion, Bestrahlung, Chemoembolisation, Radioembolisation oder andere lokale ablative Therapien sind zulässig, wenn sie ≥ 4 Wochen vor der Registrierung abgeschlossen wurden UND wenn sich der Patient auf eine Toxizität von ≤ Grad 1 erholt hat.
• Die Patienten müssen eine radiologisch messbare Erkrankung (gemäß RECISTv1.1) an mindestens einer Stelle haben, die zuvor nicht mit Bestrahlung oder lebergerichteter Therapie (einschließlich Bland, Chemo- oder Radioembolisation oder Ablation) behandelt wurde, entweder innerhalb der Leber oder in einer metastatischen Läsion .
• Alter ≥18 Jahre
• Child-Pugh-Score von weniger als 7
• ECOG-Leistungsstatus von 0-1
• Fähigkeit zu verstehen und Bereitschaft, eine vom IRB genehmigte Einverständniserklärung zu unterzeichnen
• Verfügbares archiviertes Gewebe (FFPE-Block oder 20 ungefärbte Objektträger aus einer früheren Kernbiopsie oder Operation)
• Muss in der Lage sein, CT und/oder MRT mit Kontrastmittel zu tolerieren
• Angemessene Organfunktion (pro Protokoll) bewertet ≤2 Wochen vor der Registrierung

Ausschluss

• Darf innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung keine systemische Steroidtherapie oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie erhalten haben. Kurze Steroidstöße von 5-7 Tagen (bei COPD-Exazerbation oder ähnlichen Indikationen) sind erlaubt.
• Keine Vorgeschichte einer soliden Organtransplantation oder Hirnmetastasierung (sofern nicht behandelt, asymptomatisch und stabil).
• Darf sich < 4 Wochen vor der Registrierung keinem größeren chirurgischen Eingriff unterzogen haben.
• Darf keine andere aktive zweite Malignität als Nicht-Melanom-Hautkrebs oder Zervixkarzinom in situ haben. Patienten mit Malignität in der Anamnese sind förderfähig, sofern die Primärbehandlung dieses Krebses > 1 Jahr vor der Registrierung abgeschlossen wurde und der Patient frei von klinischen oder radiologischen Hinweisen auf rezidivierende oder fortschreitende Malignität ist.
• Darf keine anhaltenden aktiven, unkontrollierten Infektionen haben (fieberfrei für > 48 Stunden ohne Antibiotika).
• Darf innerhalb von 30 Tagen nach der Registrierung keinen Lebendimpfstoff erhalten haben
• Darf keine psychiatrische Erkrankung, andere signifikante medizinische Erkrankung oder soziale Situation haben, die nach Ansicht des Prüfers die Einhaltung oder Fähigkeit zur Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würde.
• Frauen dürfen nicht schwanger sein oder stillen, da 5-Fluorouracil, Nal-Irinotecan und/oder Nivolumab den Fötus oder das Kind schädigen können. Alle Frauen im gebärfähigen Alter (nicht chirurgisch sterilisiert und zwischen der Menarche und 1 Jahr nach der Menopause) müssen sich innerhalb von 2 Wochen vor der Registrierung einem Bluttest unterziehen, um eine Schwangerschaft auszuschließen.
• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen vor Studieneintritt, für die Dauer der Studienteilnahme und für 5 Monate (für Frauen) und 7 zur Anwendung von 2 adäquaten Verhütungsmethoden (Hormon plus Barriere oder 2 Barriereformen) ODER Abstinenz bereit sein Monate (für Männer) nach Abschluss der Studientherapie.
• Teilnehmer mit einer aktiven, bekannten oder vermuteten Autoimmunerkrankung, die die Funktion lebenswichtiger Organe beeinträchtigen kann, oder die eine systemische immunsuppressive Therapie zur Behandlung haben/benötigen, sind ausgeschlossen. Teilnehmer mit Typ-I-Diabetes mellitus, Hypothyreose, die nur einen Hormonersatz erfordert, Hauterkrankungen (wie Vitiligo, Psoriasis oder Alopezie), die keine systemische Behandlung erfordern, oder Erkrankungen, die ohne externen Auslöser voraussichtlich nicht wieder auftreten, dürfen sich anmelden.
• Teilnehmer mit einer Erkrankung, die innerhalb von 14 Tagen nach der Registrierung eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (> 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert, sind ausgeschlossen. Inhalative, okulare, intraartikuläre, intranasale oder topische Steroide und Nebennierenersatz-Steroiddosen > 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt.
• Keine bekannten UGT1A1*-Varianten oder Gilbert-Syndrom
• Gefangene oder Subjekte, die unfreiwillig inhaftiert oder zur Behandlung einer psychiatrischen oder körperlichen (z. Infektionskrankheit) Krankheit ausgeschlossen wäre.
• Keine bekannte Überempfindlichkeit gegenüber 5-Fluorouracil, Leucovorin, Irinotecan und/oder Nivolumab.
• Es darf kein anhaltender Darmverschluss vorliegen.
• Keine bekannte unbehandelte und/oder nachweisbare HIV-, Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion.
• Die Patienten dürfen keine unkontrollierte interkurrente Erkrankung haben, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, interstitielle Lungenerkrankung, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, unkontrollierte Herzrhythmusstörungen.
• Kein bekannter medizinischer Zustand (z. B. ein Zustand im Zusammenhang mit unkontrolliertem Durchfall wie Colitis ulcerosa oder akute Divertikulitis), der nach Ansicht des Prüfarztes das mit der Studienteilnahme verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Sicherheitsergebnisse beeinträchtigen würde.
• Patienten dürfen nicht mit Warfarin, starken CYP3A4-Induktoren (wie Phenytoin, Phenobarbital, Primidon, Carbamazepin, Rifampin, Rifabutin, Rifapentin oder Johanniskraut), starken CYP3A4-Inhibitoren (wie Ketoconazol, Clarithromycin, Indinavir, Itraconazol, Lopinavir, Nefazodon) behandelt werden , Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Voriconazol) und starke UGT1A1-Hemmer (wie Atazanavir, Gemfibrozil, Indinavir und Ketoconazol).