Onvansertib en association avec le FOLFIRI et le bevacizumab pour le traitement de deuxième ligne des patients atteints d'un cancer colorectal métastatique avec une mutation de Kras

Critère d'intégration:

1. Cancer colorectal (CCR) métastatique et non résécable confirmé histologiquement.
2. Documentation d'une mutation Kras dans l'exon 2, 3 ou 4 dans une tumeur primaire ou une métastase, évaluée par un laboratoire certifié CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments). Les participants présentant des mutations concomitantes de Kras et de BRAF-V600 sont exclus de cette étude. Les participants avec Microsatellite Instability High/Deficient Mismatch Repair (MSI-H/ddMMR) ne sont pas non plus éligibles pour l'inscription à cette étude.
3. Le tissu tumoral fixé au formol et inclus en paraffine (FFPE) doit être disponible pour être soumis à un laboratoire central afin qu'un participant soit éligible. Si aucune biopsie de tissu d'archives n'est disponible, le participant doit avoir une biopsie obtenue lors de la sélection.
4. Âge ≥ 18 ans.
5. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
6. Consentement éclairé signé pour la participation à l'étude.
7. Le participant ne reçoit aucune autre thérapie anticancéreuse standard ou expérimentale. Les participants participant à des enquêtes non interventionnelles ou à des études observationnelles sont autorisés.
8. A échoué au traitement ou est intolérant à la fluoropyrimidine et à l'oxaliplatine avec ou sans bevacizumab.

8a. Les participants doivent avoir reçu un traitement systémique dans les 180 jours suivant la visite de dépistage, mais ne peuvent recevoir aucun traitement anticancéreux dans les 28 jours suivant le premier jour de traitement prévu de l'étude.

8b. Les participants doivent avoir reçu une chimiothérapie à base d'oxaliplatine avec ou sans bevacizumab (durée > 6 semaines). Les participants qui ont reçu un traitement d'entretien avec des fluoropyrimidines sont éligibles avec ou sans nouvelle provocation avec de l'oxaliplatine en association avec des fluoropyrimidines.

8c. Les participants qui ont reçu un traitement néoadjuvant ou adjuvant à base d'oxaliplatine/fluoropyrimidine et qui présentent une récidive ou une progression de la maladie > 6 mois après leur dernière dose de traitement néoadjuvant ou adjuvant (ou > 6 mois après la chirurgie si aucun traitement adjuvant n'a été administré) devront avoir reçu traitement à base de fluoropyrimidine/oxaliplatine avec ou sans bevacizumab comme traitement de première intention de la maladie métastatique.

8j. Les participants ne doivent pas avoir reçu d'irinotécan auparavant. 8e. Pour les participants atteints d'un cancer du rectum, le traitement séquentiel néoadjuvant et adjuvant comptera comme un seul régime systémique pour la maladie avancée.

8f. Les participants qui ont interrompu le traitement de première intention en raison d'une toxicité sont éligibles tant que la progression s'est produite < 6 mois après la dernière dose de traitement de première intention.

9. Le régime de chimiothérapie à base d'irinotécan, de fluorouracile [5-FU] et de leucovorine (FOLFIRI) est approprié pour le participant, tel que déterminé par l'investigateur.

dix. Pour une femme en âge de procréer (WOCBP) ou un homme avec une partenaire féminine qui est une WOCBP : doit avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 5 jours précédant l'inscription.

10a. WOCBP inclut toute femme qui a eu ses premières règles et qui n'a pas subi de stérilisation chirurgicale réussie (hystérectomie, ligature bilatérale des trompes ou ovariectomie bilatérale) ou qui n'est pas ménopausée (définie comme une aménorrhée > 12 mois consécutifs) ; ou les femmes sous traitement hormonal substitutif (THS) avec un taux documenté d'hormone folliculo-stimulante (FSH) > 35 mUI/mL. Même les femmes qui utilisent des hormones contraceptives orales, implantées ou injectables ou des produits mécaniques tels qu'un dispositif intra-utérin (DIU) ou des méthodes de barrière (diaphragme, préservatifs, spermicides) pour prévenir une grossesse ou pratiquer l'abstinence ou lorsque le partenaire est stérile (par exemple, vasectomie), doit être considérée comme étant en âge de procréer.

11. Imagerie tomodensitométrie (TDM)/imagerie par résonance magnétique (IRM) du thorax/abdomen/pelvis ou autres scans nécessaires pour documenter tous les sites de la maladie effectués dans les 21 jours précédant l'inscription. Seuls les participants atteints d'une maladie mesurable telle que définie par les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides version 1.1 (RECIST v1.1) sont éligibles pour l'inscription. La tomodensitométrie est la modalité d'imagerie préférée, mais l'IRM est également acceptée.

12. Doit avoir une fonction organique acceptable. 13. Le participant doit consentir à la fourniture de, et le ou les enquêteurs doivent confirmer l'accès à et accepter de soumettre un bloc de tissu tumoral représentatif, fixé au formol et en paraffine, à utiliser pour les dosages de marqueurs corrélatifs. La soumission des tissus ne doit pas nécessairement avoir lieu avant l'inscription.

14. Consentement éclairé signé pour fournir des échantillons de sang pour des tests corrélatifs spécifiques.

Critère d'exclusion:

1. Mutations Kras et BRAF-V600 concomitantes ou MSI-H/dMMR
2. Chimiothérapie anticancéreuse ou thérapie biologique administrée dans les 28 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. L'exception est une dose unique de rayonnement jusqu'à 8 Gray (égal à 800 RAD) à visée palliative pour le contrôle de la douleur jusqu'à 14 jours avant la randomisation.
3. Plus d'un schéma de chimiothérapie antérieur administré dans le cadre métastatique.
4. Chirurgie majeure dans les 6 semaines précédant l'inscription.
5. Métastase cérébrale non traitée ou symptomatique.
6. Les femmes enceintes ou qui allaitent.
7. Trouble(s) gastro-intestinal (GI) qui, de l'avis de l'enquêteur, entraveraient de manière significative l'absorption d'un agent oral (par exemple, occlusion intestinale, maladie de Crohn active, colite ulcéreuse, résection étendue de l'estomac et de l'intestin grêle).
8. Incapable ou refusant d'avaler le médicament à l'étude.
9. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, des plaies cliniquement significatives ne cicatrisant pas ou ne cicatrisant pas, une insuffisance cardiaque congestive (ICC) symptomatique de classe II ou supérieure selon la classification fonctionnelle de la New York Heart Association (NYHA), angor instable pectoris, arythmie cardiaque cliniquement significative, maladie pulmonaire importante (essoufflement au repos ou effort léger), infection non contrôlée ou maladie psychiatrique/situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude.

9a. Infection active connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), avec un titre viral mesurable, et/ou infection active par l'hépatite B ou C (les participants qui ont été vaccinés contre le virus de l'hépatite B [VHB] sont éligibles).

9b. Infection active connue par le SARS-CoV-2. 9c. Ascite ou épanchement pleural cliniquement significatifs. dix. Hypersensibilité connue au 5-FU/leucovorine. 11. Hypersensibilité connue à l'irinotécan. 12. Glucuronidation anormale de la bilirubine : syndrome de Gilbert connu. 13. Participants ayant des antécédents d'autres tumeurs malignes, sauf : cancer de la peau non mélanique traité de manière adéquate, cancer in situ du col de l'utérus ou de la prostate traité curativement, ou autres tumeurs solides traitées curativement sans signe de maladie depuis > 2 ans.

14. Toute maladie active qui rendrait le traitement du protocole dangereux ou nuirait à la capacité du participant à recevoir le médicament à l'étude.

15. Utilisation concomitante planifiée de médicaments connus pour allonger l'intervalle QT/QTc selon les lignes directrices de l'établissement.

16. Présence de facteurs de risque de torsade de pointes, y compris des antécédents familiaux de syndrome du QT long ou d'hypokaliémie non corrigée.

17. Voici les critères d'exclusion du bevacizumab : 17a. Antécédents de maladie cardiaque : CHF de classe II ou supérieure selon la New York Heart Association (NYHA) ; maladie coronarienne active, infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant l'entrée à l'étude ; Angor d'apparition récente non évalué dans les 3 mois ou angor instable (symptômes d'angor au repos) ou troubles du rythme cardiaque nécessitant un traitement anti-arythmique (les bêta-bloquants ou la digoxine sont autorisés).

17b. Hypertension non contrôlée actuelle (pression artérielle systolique [TA] > 150 mmHg ou pression diastolique > 90 mmHg malgré une prise en charge médicale optimale) et antécédents de crise hypertensive ou d'encéphalopathie hypertensive.

17c. Antécédents d'événements thrombotiques ou emboliques artériels (dans les 6 mois précédant l'entrée à l'étude).

17j. Maladie vasculaire importante (p. ex., anévrisme aortique, dissection aortique, maladie vasculaire périphérique symptomatique).

17e. Preuve de diathèse hémorragique ou de coagulopathie cliniquement significative. 17f. Intervention chirurgicale majeure (y compris biopsie ouverte, lésion traumatique importante, etc.) dans les 28 jours, ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure pendant l'étude, et intervention chirurgicale mineure (à l'exclusion de la mise en place d'un dispositif d'accès vasculaire) dans les 7 jours avant inscription aux études.

17g. Protéinurie au dépistage, démontrée par une analyse d'urine avec protéinurie ≥ 2+ (les participants dont on découvre qu'ils ont une protéinurie ≥ 2+ lors de l'analyse d'urine sur bandelette réactive au départ doivent subir une collecte d'urine de 24 heures et doivent démontrer ≤ 1 g de protéines en 24 heures pour être éligibles).

17h. Fistule abdominale, perforation gastro-intestinale, ulcère peptique ou abcès intra-abdominal au cours des 6 derniers mois.

17i. Plaie, ulcère ou fracture osseuse grave et persistante qui ne cicatrise pas. 17j. Hypersensibilité connue à l'un des composants du bevacizumab. 17k. Antécédents de syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (RPLS). 18. Utilisation d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou d'UGT1A1 ou d'inducteurs puissants du CYP3A4. Les participants recevant actuellement ces agents et capables de passer à un autre traitement ne sont pas exclus. Les inhibiteurs doivent être arrêtés au moins 1 semaine avant la première dose du protocole thérapeutique et les inducteurs doivent être arrêtés au moins 2 semaines avant le début du protocole thérapeutique.