Onvansertib i kombinasjon med FOLFIRI og Bevacizumab for andrelinjebehandling av metastaserende kolorektal kreftpasienter med en Kras-mutasjon

Inklusjonskriterier:

1. Histologisk bekreftet metastatisk og ikke-opererbar kolorektal kreft (CRC).
2. Dokumentasjon av en Kras-mutasjon i ekson 2, 3 eller 4 i primærtumor eller metastase, vurdert av et Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)-sertifisert laboratorium. Deltakere med samtidige Kras- og BRAF-V600-mutasjoner er ekskludert fra denne studien. Deltakere med Microsatelite Instability High/Deficient Mismatch Repair (MSI-H/ddMMR) er heller ikke kvalifisert for registrering i denne studien.
3. Formalinfiksert, parafininnstøpt (FFPE) tumorvev må være tilgjengelig for innsending til et sentrallaboratorium for at en deltaker skal være kvalifisert. Hvis ingen arkivvevsbiopsi er tilgjengelig, må deltakeren ha en biopsi innhentet ved screening.
4. Alder ≥ 18 år.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1.
6. Signert informert samtykke for deltakelse i studien.
7. Deltakeren mottar ingen annen standardbehandling eller eksperimentell kreftbehandling. Deltakere som deltar i ikke-intervensjonelle undersøkelser eller observasjonsstudier er tillatt.
8. Har mislykket behandling eller er intolerant overfor fluoropyrimidin og oksaliplatin med eller uten bevacizumab.

8a. Deltakerne må ha hatt systemisk terapi innen 180 dager etter screeningbesøket, men kan ikke ha anti-kreftbehandling innen 28 dager etter den planlagte første behandlingsdag på studien.

8b. Deltakerne må ha fått oksaliplatinbasert kjemoterapi med eller uten bevacizumab (>6 ukers varighet). Deltakere som fikk vedlikeholdsbehandling med fluoropyrimidiner er kvalifisert med eller uten re-challenge med oksaliplatin i kombinasjon med fluoropyrimidiner.

8c. Deltakere som fikk oksaliplatin/fluoropyrimidin-basert neoadjuvant eller adjuvant terapi og har tilbakefall eller progresjon av sykdom > 6 måneder etter siste dose med neoadjuvant eller adjuvant behandling (eller > 6 måneder fra operasjonen hvis ingen adjuvant terapi ble gitt) må ha fått fluoropyrimidin/oksaliplatin-basert behandling med eller uten bevacizumab som førstelinjebehandling for metastatisk sykdom.

8d. Deltakere må ikke ha mottatt irinotecan på forhånd. 8e. For deltakere med endetarmskreft vil sekvensiell neoadjuvant og adjuvant terapi telle som et enkelt systemisk regime for avansert sykdom.

8f. Deltakere som avbrøt førstelinjebehandling på grunn av toksisitet er kvalifisert så lenge progresjon skjedde < 6 måneder etter siste dose av førstelinjebehandling.

9. Kjemoterapiregime for behandling med irinotekan, fluorouracil [5-FU] og leukovorin (FOLFIRI) er passende for deltakeren som bestemt av etterforskeren.

10. For en kvinne i fertil alder (WOCBP) eller en mann med en kvinnelig partner som er en WOCBP: må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest innen 5 dager før påmelding.

10a. WOCBP inkluderer alle kvinner som har opplevd menarke og som ikke har gjennomgått vellykket kirurgisk sterilisering (hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi) eller ikke er postmenopausal (definert som amenoré > 12 påfølgende måneder); eller kvinner på hormonbehandling (HRT) med dokumentert serumfollikkelstimulerende hormon (FSH) nivå > 35 mIU/ml. Selv kvinner som bruker orale, implanterte eller injiserbare prevensjonshormoner eller mekaniske produkter som en intrauterin enhet (IUD) eller barrieremetoder (diafragma, kondomer, spermicider) for å forhindre graviditet eller praktisere avholdenhet eller hvor partneren er steril (f.eks. vasektomi), bør anses for å være i fertil alder.

11. Imaging computertomografi (CT)/magnetisk resonanstomografi (MRI) av bryst/buk/bekken eller andre skanninger etter behov for å dokumentere alle sykdomssteder utført innen 21 dager før registrering. Kun deltakere med målbar sykdom som definert i henhold til responsevalueringskriterier i solide svulster versjon 1.1 (RECIST v1.1) er kvalifisert for registrering. CT er den foretrukne bildebehandlingsmetoden, men MR er også akseptert.

12. Må ha akseptabel organfunksjon. 1. 3. Deltakeren må samtykke til levering av, og etterforsker(e) må bekrefte tilgang til og samtykke i å sende inn en representativ, formalinfiksert, parafinblokk av tumorvev som skal brukes til korrelative markøranalyser. Innlevering av vevet trenger ikke å skje før påmelding.

14. Signert informert samtykke til å gi blodprøve(r) for spesifikke korrelative analyser.

Ekskluderingskriterier:

1. Samtidig Kras og BRAF-V600 mutasjoner eller MSI-H/dMMR
2. Anti-kreft kjemoterapi eller biologisk terapi administrert innen 28 dager før den første dosen av studiemedikamentet. Unntaket er en enkelt dose av stråling opp til 8 Gray (lik 800 RAD) med palliativ hensikt for smertekontroll inntil 14 dager før randomisering.
3. Mer enn ett tidligere kjemoterapiregime administrert i metastatisk setting.
4. Større operasjon innen 6 uker før påmelding.
5. Ubehandlet eller symptomatisk hjernemetastase.
6. Kvinner som er gravide eller ammer.
7. Gastrointestinal (GI) lidelse(r) som, etter etterforskerens oppfatning, betydelig vil hemme absorpsjonen av et oralt middel (f.eks. intestinal okklusjon, aktiv Crohns sykdom, ulcerøs kolitt, omfattende reseksjon av mage og tynntarm).
8. Kan ikke eller vil ikke svelge studiemedisin.
9. Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, klinisk signifikante ikke-helende eller helbredende sår, symptomatisk kongestiv hjertesvikt (CHF) klasse II eller høyere i henhold til New York Heart Association (NYHA) funksjonell klassifikasjon, ustabil angina pectoris, klinisk signifikant hjertearytmi, betydelig lungesykdom (pustebesvær i hvile eller mild anstrengelse), ukontrollert infeksjon eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav.

9a. Kjent aktiv infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV), med målbar viral titer og/eller aktiv infeksjon med hepatitt B eller C (deltakere som har hatt en hepatitt B-virus [HBV]-immunisering er kvalifisert).

9b. Kjent aktiv infeksjon med SARS-CoV-2. 9c. Klinisk signifikant ascites eller pleural effusjoner. 10. Kjent overfølsomhet overfor 5-FU/leucovorin. 11. Kjent overfølsomhet overfor irinotekan. 12. Unormal glukuronidering av bilirubin: kjent Gilberts syndrom. 1. 3. Deltakere med en historie med andre maligniteter unntatt: adekvat behandlet ikke-melanom hudkreft, kurativt behandlet in-situ kreft i livmorhalsen eller prostata, eller andre solide svulster behandlet kurativt uten tegn på sykdom i > 2 år.

14. Enhver aktiv sykdomstilstand som vil gjøre protokollbehandlingen farlig eller svekke deltakerens evne til å motta studiemedisin.

15. Planlagt samtidig bruk av medisiner kjent for å forlenge QT/QTc-intervallet i henhold til institusjonelle retningslinjer.

16. Tilstedeværelse av risikofaktorer for torsade de pointes, inkludert familiehistorie med lang QT-syndrom eller ukorrigert hypokalemi.

17. Følgende er eksklusjonskriterier for bevacizumab: 17a. Anamnese med hjertesykdom: CHF klasse II eller høyere ifølge New York Heart Association (NYHA); aktiv koronararteriesykdom, hjerteinfarkt innen 6 måneder før studiestart; uevaluert nyoppstått angina innen 3 måneder eller ustabil angina (anginasymptomer i hvile) eller hjertearytmier som krever antiarytmisk behandling (betablokkere eller digoksin er tillatt).

17b. Nåværende ukontrollert hypertensjon (systolisk blodtrykk [BP] > 150 mmHg eller diastolisk trykk > 90 mmHg til tross for optimal medisinsk behandling) og tidligere hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati.

17c. Anamnese med arterielle trombotiske eller emboliske hendelser (innen 6 måneder før studiestart).

17d. Betydelig vaskulær sykdom (f.eks. aortaaneurisme, aortadisseksjon, symptomatisk perifer vaskulær sykdom).

17e. Bevis på blødende diatese eller klinisk signifikant koagulopati. 17f. Større kirurgisk prosedyre (inkludert åpen biopsi, betydelig traumatisk skade, etc.) innen 28 dager, eller forventning om behovet for større kirurgisk prosedyre under studien, og mindre kirurgisk prosedyre (unntatt plassering av en vaskulær tilgangsanordning) innen 7 dager før studieopptak.

17g. Proteinuri ved screening som påvist ved urinanalyse med proteinuri ≥ 2+ (deltakere oppdaget å ha ≥ 2+ proteinuri på peilepinneurinalyse ved baseline bør gjennomgå en 24-timers urinsamling og må demonstrere ≤ 1 g protein i løpet av 24 timer for å være kvalifisert).

17 timer. Abdominal fistel, GI-perforasjon, magesår eller intraabdominal abscess i løpet av de siste 6 månedene.

17i. Pågående alvorlig, ikke-helende sår, sår eller benbrudd. 17j. Kjent overfølsomhet overfor en hvilken som helst komponent i bevacizumab. 17k. Anamnese med reversibelt bakre leukoencefalopatisyndrom (RPLS). 18. Bruk av sterke CYP3A4- eller UGT1A1-hemmere eller sterke CYP3A4-induktorer. Deltakere som for tiden mottar disse midlene og som er i stand til å bytte til alternativ behandling, er ikke ekskludert. Inhibitorer bør stoppes minst 1 uke før den første dosen av protokollbehandling og induktorer bør stoppes minst 2 uker før oppstart av protokollbehandling.