Onvansertibe em combinação com FOLFIRI e bevacizumabe para tratamento de segunda linha de pacientes com câncer colorretal metastático com mutação Kras

Critério de inclusão:

1. Câncer colorretal (CCR) metastático e irressecável confirmado histologicamente.
2. Documentação de uma mutação de Kras no exon 2, 3 ou 4 em tumor primário ou metástase, avaliada por um laboratório certificado pela Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA). Os participantes com mutações Kras e BRAF-V600 concomitantes são excluídos deste estudo. Os participantes com alta instabilidade de microssatélites/reparação de incompatibilidade deficiente (MSI-H/ddMMR) também não são elegíveis para inscrição neste estudo.
3. O tecido tumoral fixado em formalina e embebido em parafina (FFPE) deve estar disponível para envio a um laboratório central para que um participante seja elegível. Se nenhuma biópsia de tecido de arquivo estiver disponível, o participante deve ter uma biópsia obtida na triagem.
4. Idade ≥ 18 anos.
5. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
6. Termo de consentimento informado assinado para participação no estudo.
7. O participante não está recebendo nenhum outro tratamento padrão ou terapia experimental contra o câncer. Participantes participando de pesquisas não intervencionais ou estudos observacionais são permitidos.
8. Falhou no tratamento ou é intolerante a fluoropirimidina e oxaliplatina com ou sem bevacizumabe.

8a. Os participantes devem ter recebido terapia sistêmica em até 180 dias após a visita de triagem, mas não podem receber terapia anti-câncer em até 28 dias após o primeiro dia planejado de tratamento no estudo.

8b. Os participantes devem ter recebido quimioterapia à base de oxaliplatina com ou sem bevacizumabe (> 6 semanas de duração). Os participantes que receberam terapia de manutenção com fluoropirimidinas são elegíveis com ou sem reintrodução com oxaliplatina em combinação com fluoropirimidinas.

8c. Os participantes que receberam terapia neoadjuvante ou adjuvante à base de oxaliplatina/fluoropirimidina e tiveram recorrência ou progressão da doença > 6 meses desde a última dose de tratamento neoadjuvante ou adjuvante (ou > 6 meses desde a cirurgia se nenhuma terapia adjuvante foi administrada) deverão ter recebido terapia baseada em fluoropirimidina/oxaliplatina com ou sem bevacizumabe como tratamento de primeira linha para doença metastática.

8d. Os participantes não devem ter recebido irinotecano anteriormente. 8e. Para participantes com câncer retal, a terapia sequencial neoadjuvante e adjuvante contará como um regime sistêmico único para doença avançada.

8f. Os participantes que descontinuaram a terapia de primeira linha devido à toxicidade são elegíveis desde que a progressão tenha ocorrido < 6 meses após a última dose da terapia de primeira linha.

9. O regime de quimioterapia com irinotecano, fluorouracil [5-FU] e terapia com leucovorina (FOLFIRI) é apropriado para o participante, conforme determinado pelo investigador.

10. Para uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP) ou um homem com uma parceira que é um WOCBP: deve ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo dentro de 5 dias antes da inscrição.

10a. WOCBP inclui qualquer mulher que tenha tido menarca e que não tenha sido submetida à esterilização cirúrgica bem-sucedida (histerectomia, laqueadura bilateral ou ooforectomia bilateral) ou que não esteja na pós-menopausa (definida como amenorreia > 12 meses consecutivos); ou mulheres em terapia de reposição hormonal (TRH) com nível documentado de hormônio folículo estimulante (FSH) > 35 mIU/mL. Mesmo as mulheres que estão usando hormônios contraceptivos orais, implantados ou injetáveis ​​ou produtos mecânicos, como um dispositivo intra-uterino (DIU) ou métodos de barreira (diafragma, preservativos, espermicidas) para prevenir a gravidez ou praticar abstinência ou onde o parceiro é estéril (por exemplo, vasectomia), devem ser consideradas como tendo potencial para engravidar.

11. Tomografia computadorizada (TC)/imagem por ressonância magnética (MRI) do tórax/abdômen/pelve ou outros exames necessários para documentar todos os locais da doença realizados até 21 dias antes da inscrição. Apenas participantes com doença mensurável, conforme definido pelos Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos Versão 1.1 (RECIST v1.1) são elegíveis para inscrição. A TC é a modalidade de imagem preferida, mas a RM também é aceita.

12. Deve ter função de órgão aceitável. 13. O participante deve consentir com o fornecimento de, e o(s) investigador(es) deve(m) confirmar o acesso e concordar em enviar um bloco de parafina representativo, fixado em formalina, de tecido tumoral a ser usado para ensaios de marcadores correlativos. O envio do tecido não precisa ocorrer antes da inscrição.

14. Consentimento informado assinado para fornecer amostra(s) de sangue para ensaios correlativos específicos.

Critério de exclusão:

1. Mutações Kras e BRAF-V600 concomitantes ou MSI-H/dMMR
2. Quimioterapia anticancerígena ou terapia biológica administrada dentro de 28 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo. A exceção é uma dose única de radiação de até 8 Gray (igual a 800 RAD) com intenção paliativa para controle da dor até 14 dias antes da randomização.
3. Mais de um regime de quimioterapia anterior administrado no cenário metastático.
4. Cirurgia de grande porte dentro de 6 semanas antes da inscrição.
5. Metástase cerebral não tratada ou sintomática.
6. Mulheres grávidas ou amamentando.
7. Distúrbios gastrointestinais (GI) que, na opinião do investigador, impediriam significativamente a absorção de um agente oral (por exemplo, oclusão intestinal, doença de Crohn ativa, colite ulcerosa, ressecção gástrica extensa e do intestino delgado).
8. Incapaz ou sem vontade de engolir o medicamento do estudo.
9. Doença intercorrente descontrolada incluindo, mas não limitada a, infecção ativa ou em curso, feridas clinicamente significativas que não cicatrizam ou cicatrizam, insuficiência cardíaca congestiva sintomática (ICC) Classe II ou superior de acordo com a classificação funcional da New York Heart Association (NYHA), angina instável pectoris, arritmia cardíaca clinicamente significativa, doença pulmonar significativa (falta de ar em repouso ou esforço leve), infecção não controlada ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.

9a. Infecção ativa conhecida pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV), com título viral mensurável e/ou infecção ativa por hepatite B ou C (participantes que receberam imunização contra o vírus da hepatite B [HBV] são elegíveis).

9b. Infecção ativa conhecida por SARS-CoV-2. 9c. Ascite clinicamente significativa ou derrames pleurais. 10. Hipersensibilidade conhecida a 5-FU/leucovorina. 11. Hipersensibilidade conhecida ao irinotecano. 12. Glicuronidação anormal da bilirrubina: conhecida síndrome de Gilbert. 13. Participantes com história de outras doenças malignas, exceto: câncer de pele não melanoma adequadamente tratado, câncer in situ do colo do útero ou próstata tratado curativamente ou outros tumores sólidos tratados curativamente sem evidência de doença por > 2 anos.

14. Qualquer condição de doença ativa que torne o tratamento do protocolo perigoso ou prejudique a capacidade do participante de receber o medicamento do estudo.

15. Uso concomitante planejado de medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT/QTc de acordo com as diretrizes institucionais.

16. Presença de fatores de risco para torsade de pointes, incluindo história familiar de Síndrome do QT longo ou hipocalemia não corrigida.

17. A seguir, são critérios de exclusão para bevacizumabe: 17a. História de doença cardíaca: ICC Classe II ou superior de acordo com a New York Heart Association (NYHA); doença arterial coronariana ativa, infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da entrada no estudo; angina de início novo não avaliada dentro de 3 meses ou angina instável (sintomas de angina em repouso) ou arritmias cardíacas que requerem terapia antiarrítmica (betabloqueadores ou digoxina são permitidos).

17b. Hipertensão atual não controlada (pressão arterial sistólica [PA] > 150 mmHg ou pressão diastólica > 90 mmHg, apesar do tratamento médico ideal) e história prévia de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva.

17c. Histórico de eventos trombóticos ou embólicos arteriais (dentro de 6 meses antes da entrada no estudo).

17d. Doença vascular significativa (por exemplo, aneurisma da aorta, dissecção da aorta, doença vascular periférica sintomática).

17e. Evidência de diátese hemorrágica ou coagulopatia clinicamente significativa. 17f. Procedimento cirúrgico maior (incluindo biópsia aberta, lesão traumática significativa, etc.) dentro de 28 dias, ou antecipação da necessidade de procedimento cirúrgico maior durante o estudo, e procedimento cirúrgico menor (excluindo a colocação de um dispositivo de acesso vascular) dentro de 7 dias antes matrícula do estudo.

17g. Proteinúria na triagem, conforme demonstrado por urinálise com proteinúria ≥ 2+ (participantes que descobriram ter ≥ 2+ proteinúria na urinálise com fita reagente no início do estudo devem passar por uma coleta de urina de 24 horas e devem demonstrar ≤ 1g de proteína em 24 horas para serem elegíveis).

17h. Fístula abdominal, perfuração gastrointestinal, úlcera péptica ou abscesso intra-abdominal nos últimos 6 meses.

17i. Ferida grave contínua, que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea. 17j. Hipersensibilidade conhecida a qualquer componente do bevacizumabe. 17k. História de síndrome de leucoencefalopatia posterior reversível (SLPR). 18. Uso de inibidores fortes de CYP3A4 ou UGT1A1 ou indutores fortes de CYP3A4. Os participantes que atualmente recebem esses agentes que podem mudar para terapia alternativa não são excluídos. Os inibidores devem ser interrompidos pelo menos 1 semana antes da primeira dose da terapia de protocolo e os indutores devem ser interrompidos pelo menos 2 semanas antes do início da terapia de protocolo.