Onvansertib w skojarzeniu z FOLFIRI i bewacizumabem w leczeniu drugiego rzutu pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami i mutacją Kras

Kryteria przyjęcia:

1. Histologicznie potwierdzony przerzutowy i nieoperacyjny rak jelita grubego (CRC).
2. Dokumentacja mutacji Kras w eksonie 2, 3 lub 4 w guzie pierwotnym lub przerzutach, oceniona przez laboratorium certyfikowane przez Clinical Laboratory Improvement Poprawki (CLIA). Uczestnicy ze współistniejącymi mutacjami Kras i BRAF-V600 są wykluczeni z tego badania. Uczestnicy z niestabilnością mikrosatelitarną o wysokiej/niedostatecznej naprawie niezgodności (MSI-H/ddMMR) również nie kwalifikują się do udziału w tym badaniu.
3. Utrwalona w formalinie i zatopiona w parafinie tkanka nowotworowa (FFPE) musi być dostępna do przesłania do centralnego laboratorium, aby uczestnik mógł się zakwalifikować. Jeśli nie jest dostępna archiwalna biopsja tkanki, uczestnik musi mieć biopsję uzyskaną podczas badania przesiewowego.
4. Wiek ≥ 18 lat.
5. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.
6. Podpisana świadoma zgoda na udział w badaniu.
7. Uczestnik nie otrzymuje żadnej innej standardowej ani eksperymentalnej terapii przeciwnowotworowej. Dopuszcza się udział uczestników w badaniach nieinterwencyjnych lub badaniach obserwacyjnych.
8. Nie powiodło się leczenie lub nie toleruje fluoropirymidyny i oksaliplatyny z bewacyzumabem lub bez.

8a. Uczestnicy muszą przejść terapię ogólnoustrojową w ciągu 180 dni od wizyty przesiewowej, ale nie mogą mieć żadnej terapii przeciwnowotworowej w ciągu 28 dni od planowanego pierwszego dnia leczenia w ramach badania.

8b. Uczestnicy musieli otrzymać chemioterapię opartą na oksaliplatynie z bewacyzumabem lub bez (czas trwania >6 tygodni). Uczestnicy, którzy otrzymali leczenie podtrzymujące fluoropirymidynami, kwalifikują się z lub bez ponownej prowokacji oksaliplatyną w skojarzeniu z fluoropirymidynami.

8c. Uczestnicy, którzy otrzymali terapię neoadiuwantową lub adjuwantową opartą na oksaliplatynie/fluoropirymidynie i u których wystąpił nawrót lub progresja choroby > 6 miesięcy od ostatniej dawki leczenia neoadiuwantowego lub adjuwantowego (lub > 6 miesięcy od operacji, jeśli nie stosowano leczenia adiuwantowego), będą musieli otrzymać terapia oparta na fluoropirymidynie/oksaliplatynie z bewacyzumabem lub bez jako leczenie pierwszego rzutu choroby przerzutowej.

8d. Uczestnicy nie mogą otrzymać wcześniej irynotekanu. 8e. W przypadku uczestników z rakiem odbytnicy sekwencyjna terapia neoadiuwantowa i adjuwantowa będzie się liczyć jako pojedynczy systemowy schemat leczenia zaawansowanej choroby.

8f. Uczestnicy, którzy przerwali leczenie pierwszego rzutu z powodu toksyczności, kwalifikują się tak długo, jak wystąpiła progresja < 6 miesięcy po ostatniej dawce leczenia pierwszego rzutu.

9. Schemat chemioterapii irynotekanem, fluorouracylem [5-FU] i leukoworyną (FOLFIRI) jest odpowiedni dla uczestnika zgodnie z ustaleniami Badacza.

10. W przypadku kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) lub mężczyzny, którego partnerka jest WOCBP: musi mieć negatywny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu w ciągu 5 dni przed zapisaniem.

10 a. WOCBP obejmuje każdą kobietę, która doświadczyła pierwszej miesiączki i która nie została poddana skutecznej sterylizacji chirurgicznej (histerektomia, obustronne podwiązanie jajowodów lub obustronne wycięcie jajników) lub nie jest po menopauzie (zdefiniowana jako brak miesiączki > 12 kolejnych miesięcy); lub kobiety stosujące hormonalną terapię zastępczą (HTZ) z udokumentowanym poziomem hormonu folikulotropowego (FSH) w surowicy > 35 mIU/ml. Nawet kobiety, które stosują doustne, wszczepione lub wstrzykiwane hormony antykoncepcyjne lub produkty mechaniczne, takie jak wkładka wewnątrzmaciczna (IUD) lub metody barierowe (przepony, prezerwatywy, środki plemnikobójcze) w celu zapobiegania ciąży lub praktykowania abstynencji lub gdy partner jest bezpłodny (np. wazektomia), należy uznać za zdolnego do zajścia w ciążę.

11. Obrazowanie tomografii komputerowej (CT)/rezonansu magnetycznego (MRI) klatki piersiowej/brzucha/miednicy lub innych skanów niezbędnych do udokumentowania wszystkich ognisk choroby, wykonanych w ciągu 21 dni przed włączeniem. Do rejestracji kwalifikuje się tylko uczestnik z mierzalną chorobą zgodnie z Kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych wersja 1.1 (RECIST v1.1). Preferowaną metodą obrazowania jest tomografia komputerowa, ale dopuszcza się również rezonans magnetyczny.

12. Musi mieć akceptowalną funkcję narządów. 13. Uczestnik musi wyrazić zgodę na udostępnienie, a Badacz musi potwierdzić dostęp i wyrazić zgodę na przedłożenie reprezentatywnego, utrwalonego w formalinie bloku parafinowego tkanki nowotworowej, który ma być użyty do oznaczeń markerów korelacyjnych. Złożenie tkanki nie musi nastąpić przed zapisem.

14. Podpisana świadoma zgoda na dostarczenie próbki krwi do określonych testów korelacyjnych.

Kryteria wyłączenia:

1. Jednoczesne mutacje Kras i BRAF-V600 lub MSI-H/dMMR
2. Chemioterapia przeciwnowotworowa lub terapia biologiczna podana w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Wyjątkiem jest pojedyncza dawka promieniowania do 8 Grey (równa 800 RAD) w celu paliatywnego opanowania bólu do 14 dni przed randomizacją.
3. Więcej niż jeden wcześniejszy schemat chemioterapii stosowany w przypadku przerzutów.
4. Poważna operacja w ciągu 6 tygodni przed rejestracją.
5. Nieleczone lub objawowe przerzuty do mózgu.
6. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
7. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe, które w opinii badacza znacznie utrudniają wchłanianie środka doustnego (np. niedrożność jelit, czynna choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, rozległa resekcja żołądka i jelita cienkiego).
8. Nie może lub nie chce połknąć badanego leku.
9. Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, klinicznie istotne niegojące się lub gojące się rany, objawowa zastoinowa niewydolność serca (CHF) Klasa II lub wyższa według klasyfikacji czynnościowej New York Heart Association (NYHA), niestabilna dusznica bolesna pectoris, klinicznie istotna arytmia serca, istotna choroba płuc (duszność spoczynkowa lub niewielki wysiłek), niekontrolowana infekcja lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymaganiami badania.

9a. Znane aktywne zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV), z mierzalnym mianem wirusa i/lub aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C (uczestnicy, którzy otrzymali szczepienie przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B [HBV], kwalifikują się).

9b. Znana aktywna infekcja SARS-CoV-2. 9c. Klinicznie istotne wodobrzusze lub wysięki opłucnowe. 10. Znana nadwrażliwość na 5-FU/leukoworynę. 11. Znana nadwrażliwość na irynotekan. 12. Nieprawidłowa glukuronidacja bilirubiny: znany zespół Gilberta. 13. Uczestnicy z historią innych nowotworów złośliwych, z wyjątkiem: odpowiednio leczonego nieczerniakowego raka skóry, leczonego in situ raka szyjki macicy lub prostaty lub innych guzów litych leczonych leczonych bez objawów choroby przez > 2 lata.

14. Każdy aktywny stan chorobowy, który może spowodować, że leczenie zgodne z protokołem stanie się niebezpieczne lub zaburzy zdolność uczestnika do przyjmowania badanego leku.

15. Planowane jednoczesne stosowanie leków wydłużających odstęp QT/QTc zgodnie z wytycznymi instytucji.

16. Obecność czynników ryzyka torsade de pointes, w tym wywiad rodzinny w kierunku zespołu długiego QT lub nieskorygowanej hipokaliemii.

17. Poniżej podano kryteria wykluczenia dla bewacyzumabu: 17a. Historia chorób serca: CHF klasy II lub wyższej według New York Heart Association (NYHA); czynna choroba wieńcowa, zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania; niezdiagnozowana nowa dławica piersiowa w ciągu 3 miesięcy lub dławica niestabilna (objawy dławicy spoczynkowej) lub zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia antyarytmicznego (dozwolone są beta-adrenolityki lub digoksyna).

17b. Obecne niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (ciśnienie skurczowe [BP] > 150 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe > 90 mmHg pomimo optymalnego postępowania medycznego) i wcześniejszy przełom nadciśnieniowy lub encefalopatia nadciśnieniowa w wywiadzie.

17c. Historia incydentów zakrzepowych lub zatorowych w tętnicach (w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania).

17d. Poważna choroba naczyniowa (np. tętniak aorty, rozwarstwienie aorty, objawowa choroba naczyń obwodowych).

17e. Dowody skazy krwotocznej lub istotnej klinicznie koagulopatii. 17f. Duży zabieg chirurgiczny (w tym biopsja otwarta, znaczny uraz urazowy itp.) w ciągu 28 dni lub przewidywanie konieczności przeprowadzenia dużego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania i drobnego zabiegu chirurgicznego (z wyłączeniem założenia urządzenia do dostępu naczyniowego) w ciągu 7 dni przed zapis na studia.

17g. Białkomocz podczas badania przesiewowego wykazany w analizie moczu z białkomoczem ≥ 2+ (uczestnicy, u których wykryto białkomocz ≥ 2+ w badaniu paskowym na początku badania, powinni przejść 24-godzinną zbiórkę moczu i muszą wykazać ≤ 1 g białka w ciągu 24 godzin, aby się zakwalifikować).

17:00 Przetoka brzuszna, perforacja przewodu pokarmowego, wrzód trawienny lub ropień w jamie brzusznej w ciągu ostatnich 6 miesięcy.

17i. Trwająca poważna, niegojąca się rana, wrzód lub złamanie kości. 17j. Znana nadwrażliwość na którykolwiek składnik bewacyzumabu. 17 tys. Historia zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS). 18. Stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 lub UGT1A1 lub silnych induktorów CYP3A4. Uczestnicy obecnie otrzymujący te środki, którzy są w stanie przejść na terapię alternatywną, nie są wykluczeni. Inhibitory należy odstawić co najmniej 1 tydzień przed pierwszą dawką terapii zgodnej z protokołem, a induktory należy odstawić co najmniej 2 tygodnie przed rozpoczęciem terapii zgodnej z protokołem.