Onvansertib in Kombination mit FOLFIRI und Bevacizumab zur Zweitlinienbehandlung von Patienten mit metastasiertem Darmkrebs mit einer Kras-Mutation

Einschlusskriterien:

1. Histologisch bestätigter metastasierter und inoperabler Darmkrebs (CRC).
2. Dokumentation einer Kras-Mutation in Exon 2, 3 oder 4 im Primärtumor oder in der Metastase, bewertet durch ein Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)-zertifiziertes Labor. Teilnehmer mit gleichzeitigen Kras- und BRAF-V600-Mutationen sind von dieser Studie ausgeschlossen. Teilnehmer mit Microsatellite Instability High/Defizient Mismatch Repair (MSI-H/ddMMR) sind ebenfalls nicht für die Teilnahme an dieser Studie geeignet.
3. Formalinfixiertes, in Paraffin eingebettetes (FFPE) Tumorgewebe muss zur Einreichung bei einem Zentrallabor verfügbar sein, damit ein Teilnehmer teilnahmeberechtigt ist. Wenn keine Archivgewebebiopsie verfügbar ist, muss der Teilnehmer beim Screening eine Biopsie erhalten.
4. Alter ≥ 18 Jahre.
5. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1.
6. Unterschriebene Einverständniserklärung zur Teilnahme an der Studie.
7. Der Teilnehmer erhält keine andere standardmäßige oder experimentelle Krebstherapie. Teilnehmer, die an nicht-interventionellen Umfragen oder Beobachtungsstudien teilnehmen, sind zugelassen.
8. Hat eine Behandlung versagt oder ist Fluorpyrimidin und Oxaliplatin mit oder ohne Bevacizumab nicht vertragen.

8a. Die Teilnehmer müssen innerhalb von 180 Tagen nach dem Screening-Besuch eine systemische Therapie erhalten haben, dürfen jedoch innerhalb von 28 Tagen nach dem geplanten ersten Behandlungstag in der Studie keine Krebstherapie erhalten.

8b. Die Teilnehmer müssen eine auf Oxaliplatin basierende Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab erhalten haben (> 6 Wochen Dauer). Teilnehmer, die eine Erhaltungstherapie mit Fluoropyrimidinen erhalten haben, sind mit oder ohne erneute Herausforderung mit Oxaliplatin in Kombination mit Fluoropyrimidinen geeignet.

8c. Teilnehmer, die eine auf Oxaliplatin/Fluoropyrimidin basierende neoadjuvante oder adjuvante Therapie erhalten haben und ein Wiederauftreten oder Fortschreiten der Krankheit > 6 Monate nach ihrer letzten Dosis der neoadjuvanten oder adjuvanten Behandlung (oder > 6 Monate nach der Operation, wenn keine adjuvante Therapie verabreicht wurde) haben, müssen erhalten haben Fluoropyrimidin/Oxaliplatin-basierte Therapie mit oder ohne Bevacizumab als Erstlinientherapie bei Metastasen.

8d. Die Teilnehmer dürfen zuvor kein Irinotecan erhalten haben. 8e. Bei Teilnehmern mit Rektumkarzinom zählt eine sequentielle neoadjuvante und adjuvante Therapie als ein einziges systemisches Regime bei fortgeschrittener Erkrankung.

8f. Teilnehmer, die die Erstlinientherapie aufgrund von Toxizität abgebrochen haben, sind berechtigt, solange eine Progression < 6 Monate nach der letzten Dosis der Erstlinientherapie auftrat.

9. Das Chemotherapie-Schema mit Irinotecan, Fluorouracil [5-FU] und Leucovorin (FOLFIRI) ist für den Teilnehmer nach Feststellung des Ermittlers angemessen.

10. Für eine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP) oder einen Mann mit einer weiblichen Partnerin, die eine WOCBP ist: muss innerhalb von 5 Tagen vor der Einschreibung einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben.

10 A. WOCBP umfasst jede Frau, die eine Menarche erlitten hat und die sich keiner erfolgreichen chirurgischen Sterilisation (Hysterektomie, bilaterale Tubenligatur oder bilaterale Ovarektomie) unterzogen hat oder nicht postmenopausal ist (definiert als Amenorrhö > 12 aufeinanderfolgende Monate); oder Frauen unter Hormonersatztherapie (HRT) mit dokumentiertem Serumspiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) > 35 mIU/ml. Auch Frauen, die orale, implantierte oder injizierbare Verhütungshormone oder mechanische Produkte wie ein Intrauterinpessar (IUP) oder Barrieremethoden (Diaphragma, Kondome, Spermizide) verwenden, um eine Schwangerschaft zu verhindern oder Abstinenz zu praktizieren oder bei denen der Partner unfruchtbar ist (z. B. Vasektomie), sollte als gebärfähig angesehen werden.

11. Bildgebende Computertomographie (CT) / Magnetresonanztomographie (MRT) von Brust/Bauch/Becken oder andere Scans, falls erforderlich, um alle Krankheitsherde zu dokumentieren, die innerhalb von 21 Tagen vor der Einschreibung durchgeführt wurden. Nur Teilnehmer mit einer messbaren Erkrankung gemäß den Response Evaluation Criteria In Solid Tumors Version 1.1 (RECIST v1.1) sind zur Einschreibung berechtigt. CT ist das bevorzugte bildgebende Verfahren, aber MRT wird auch akzeptiert.

12. Muss eine akzeptable Organfunktion haben. 13. Der Teilnehmer muss der Bereitstellung eines repräsentativen, formalinfixierten Paraffinblocks aus Tumorgewebe zur Verwendung für korrelative Marker-Assays zustimmen, und der/die Prüfer müssen den Zugang zu einem repräsentativen, formalinfixierten Paraffinblock aus Tumorgewebe bestätigen und sich bereit erklären, diesen einzureichen. Die Einreichung des Gewebes muss nicht vor der Immatrikulation erfolgen.

14. Unterschriebene Einverständniserklärung zur Bereitstellung von Blutproben für spezifische korrelative Assays.

Ausschlusskriterien:

1. Gleichzeitige Kras- und BRAF-V600-Mutationen oder MSI-H/dMMR
2. Anti-Krebs-Chemotherapie oder biologische Therapie, die innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments verabreicht wird. Die Ausnahme ist eine einzelne Bestrahlungsdosis bis zu 8 Gray (entspricht 800 RAD) mit palliativer Absicht zur Schmerzkontrolle bis zu 14 Tage vor der Randomisierung.
3. Mehr als eine vorangegangene Chemotherapie, die in der metastasierten Umgebung verabreicht wurde.
4. Größere Operation innerhalb von 6 Wochen vor der Einschreibung.
5. Unbehandelte oder symptomatische Hirnmetastasen.
6. Frauen, die schwanger sind oder stillen.
7. Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (GI), die nach Meinung des Prüfarztes die Resorption eines oralen Wirkstoffs erheblich behindern würden (z. B. Darmverschluss, aktiver Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, ausgedehnte Magen- und Dünndarmresektion).
8. Kann oder will das Studienmedikament nicht schlucken.
9. Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, klinisch signifikante nicht heilende oder heilende Wunden, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz (CHF) Klasse II oder höher gemäß der funktionellen Klassifikation der New York Heart Association (NYHA), instabile Angina pectoris, klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen, signifikante Lungenerkrankung (Atemnot in Ruhe oder leichter Anstrengung), unkontrollierte Infektion oder psychiatrische Erkrankung/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.

9a. Bekannte aktive Infektion mit dem Human Immunodeficiency Virus (HIV) mit messbarem Virustiter und/oder aktive Infektion mit Hepatitis B oder C (Teilnehmer, die eine Hepatitis-B-Virus [HBV]-Immunisierung erhalten haben, sind teilnahmeberechtigt).

9b. Bekannte aktive Infektion mit SARS-CoV-2. 9c. Klinisch signifikanter Aszites oder Pleuraerguss. 10. Bekannte Überempfindlichkeit gegen 5-FU/Leucovorin. 11. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Irinotecan. 12. Anormale Glucuronidierung von Bilirubin: bekanntes Gilbert-Syndrom. 13. Teilnehmer mit einer Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen, außer: angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs, kurativ behandelter In-situ-Krebs des Gebärmutterhalses oder der Prostata oder andere solide Tumore, die kurativ ohne Anzeichen einer Krankheit für > 2 Jahre behandelt wurden.

14. Jeder aktive Krankheitszustand, der die Protokollbehandlung gefährlich machen oder die Fähigkeit des Teilnehmers beeinträchtigen würde, das Studienmedikament zu erhalten.

15. Geplante gleichzeitige Anwendung von Medikamenten, von denen bekannt ist, dass sie das QT/QTc-Intervall gemäß den institutionellen Richtlinien verlängern.

16. Vorhandensein von Risikofaktoren für Torsade de Pointes, einschließlich einer Familienanamnese mit Long-QT-Syndrom oder unkorrigierter Hypokaliämie.

17. Ausschlusskriterien für Bevacizumab sind: 17a. Vorgeschichte einer Herzerkrankung: CHF Klasse II oder höher gemäß der New York Heart Association (NYHA); aktive koronare Herzkrankheit, Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor Studieneintritt; unevaluierte neu auftretende Angina pectoris innerhalb von 3 Monaten oder instabile Angina pectoris (Angina-Symptome in Ruhe) oder Herzrhythmusstörungen, die eine antiarrhythmische Therapie erfordern (Betablocker oder Digoxin sind erlaubt).

17b. Aktuelle unkontrollierte Hypertonie (systolischer Blutdruck [BP] > 150 mmHg oder diastolischer Blutdruck > 90 mmHg trotz optimaler medizinischer Behandlung) und Vorgeschichte einer hypertensiven Krise oder hypertensiven Enzephalopathie.

17c. Vorgeschichte von arteriellen thrombotischen oder embolischen Ereignissen (innerhalb von 6 Monaten vor Studieneintritt).

17d. Signifikante Gefäßerkrankung (z. B. Aortenaneurysma, Aortendissektion, symptomatische periphere Gefäßerkrankung).

17e. Hinweise auf blutende Diathese oder klinisch signifikante Koagulopathie. 17f. Größerer chirurgischer Eingriff (einschließlich offener Biopsie, signifikanter traumatischer Verletzung usw.) innerhalb von 28 Tagen oder Erwartung der Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs während der Studie und kleinerer chirurgischer Eingriff (ohne Platzierung eines Gefäßzugangsgeräts) innerhalb von 7 Tagen vor Studieneinschreibung.

17g. Proteinurie beim Screening, nachgewiesen durch Urinanalyse mit Proteinurie ≥ 2+ (Teilnehmer, bei denen eine Proteinurie ≥ 2+ bei der Urinanalyse mit Teststreifen zu Studienbeginn festgestellt wurde, sollten sich einer 24-Stunden-Urinsammlung unterziehen und ≤ 1 g Protein in 24 Stunden nachweisen, um geeignet zu sein).

17h. Bauchfistel, GI-Perforation, Magengeschwür oder intraabdomineller Abszess innerhalb der letzten 6 Monate.

17i. Anhaltende schwere, nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch. 17j. Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil von Bevacizumab. 17k. Geschichte des reversiblen posterioren Leukoenzephalopathie-Syndroms (RPLS). 18. Verwendung von starken CYP3A4- oder UGT1A1-Inhibitoren oder starken CYP3A4-Induktoren. Teilnehmer, die derzeit diese Wirkstoffe erhalten und auf eine alternative Therapie umstellen können, sind nicht ausgeschlossen. Inhibitoren sollten mindestens 1 Woche vor der ersten Dosis der Protokolltherapie abgesetzt werden und Induktoren sollten mindestens 2 Wochen vor Beginn der Protokolltherapie abgesetzt werden.