Onvansertib v kombinaci s FOLFIRI a bevacizumabem pro léčbu druhé linie pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem s mutací Kras

Kritéria pro zařazení:

1. Histologicky potvrzený metastatický a neresekabilní kolorektální karcinom (CRC).
2. Dokumentace mutace Kras v exonu 2, 3 nebo 4 v primárním nádoru nebo metastáze, hodnocená laboratoří s certifikací Clinical Laboratory Improvement Accessories (CLIA). Účastníci se souběžnými mutacemi Kras a BRAF-V600 jsou z této studie vyloučeni. Účastníci s Microsatellite Instability High/Deficient Mismatch Repair (MSI-H/ddMMR) se také nemohou zapsat do této studie.
3. Aby byl účastník způsobilý, musí být nádorová tkáň fixovaná ve formalínu a zalitá v parafínu (FFPE) dostupná pro odeslání do centrální laboratoře. Pokud není k dispozici žádná archivní biopsie tkáně, účastník musí mít biopsii získanou při screeningu.
4. Věk ≥ 18 let.
5. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
6. Podepsaný informovaný souhlas s účastí ve studii.
7. Účastník nedostává žádnou jinou standardní péči ani experimentální léčbu rakoviny. Je povoleno účastnit se neintervenčních průzkumů nebo observačních studií.
8. Selhala léčba nebo netoleruje fluoropyrimidin a oxaliplatinu s bevacizumabem nebo bez něj.

8a. Účastníci musí mít systémovou terapii do 180 dnů od screeningové návštěvy, ale nemohou podstoupit žádnou protirakovinnou léčbu do 28 dnů od plánovaného prvního dne léčby ve studii.

8b. Účastníci museli podstoupit chemoterapii založenou na oxaliplatině s bevacizumabem nebo bez něj (trvající déle než 6 týdnů). Účastníci, kteří podstoupili udržovací léčbu fluoropyrimidiny, jsou způsobilí s nebo bez opětovného podání oxaliplatiny v kombinaci s fluoropyrimidiny.

8c. Účastníci, kteří dostávali neoadjuvantní nebo adjuvantní léčbu na bázi oxaliplatiny/fluoropyrimidinu a u nichž došlo k recidivě nebo progresi onemocnění > 6 měsíců od poslední dávky neoadjuvantní nebo adjuvantní léčby (nebo > 6 měsíců od operace, pokud nebyla podána žádná adjuvantní léčba), budou muset podstoupit léčba na bázi fluoropyrimidinu/oxaliplatiny s bevacizumabem nebo bez něj jako léčba první volby u metastatického onemocnění.

8d. Účastníci nesmí dostat dříve irinotekan. 8e. Pro účastníky s rakovinou rekta se sekvenční neoadjuvantní a adjuvantní terapie budou počítat jako jediný systémový režim pro pokročilé onemocnění.

8f. Účastníci, kteří přerušili léčbu první linie z důvodu toxicity, jsou způsobilí, dokud k progresi došlo < 6 měsíců po poslední dávce léčby první linie.

9. Chemoterapeutický režim léčby irinotekanem, fluorouracilem [5-FU] a leukovorinem (FOLFIRI) je pro účastníka vhodný, jak určí zkoušející.

10. Pro ženy ve fertilním věku (WOCBP) nebo muže s partnerkou, která je WOCBP: musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči do 5 dnů před zápisem.

10a. WOCBP zahrnuje jakoukoli ženu, která prodělala menarche a která neprodělala úspěšnou chirurgickou sterilizaci (hysterektomii, bilaterální tubární ligaci nebo bilaterální ooforektomii) nebo není postmenopauzální (definovaná jako amenorea > 12 po sobě jdoucích měsíců); nebo ženy na hormonální substituční terapii (HRT) s prokázanou hladinou folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v séru > 35 mIU/ml. Dokonce i ženy, které používají perorální, implantované nebo injekční antikoncepční hormony nebo mechanické produkty, jako je nitroděložní tělísko (IUD) nebo bariérové ​​metody (bránice, kondomy, spermicidy) k zabránění těhotenství nebo praktikující abstinenci nebo kde je partner sterilní (např. by měl být považován za potenciálně plodný.

11. Zobrazovací počítačová tomografie (CT)/zobrazování magnetickou rezonancí (MRI) hrudníku/břicha/pánve nebo jiná vyšetření podle potřeby ke zdokumentování všech míst onemocnění provedená během 21 dnů před zařazením. Pouze účastník s měřitelným onemocněním definovaným podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů verze 1.1 (RECIST v1.1) má nárok na registraci. CT je preferovanou zobrazovací modalitou, ale akceptována je i MRI.

12. Musí mít přijatelnou orgánovou funkci. 13. Účastník musí souhlasit s poskytnutím a zkoušející musí potvrdit přístup a souhlasit s předložením reprezentativního parafínového bloku nádorové tkáně fixovaného formalínem, který bude použit pro testy korelačních markerů. Odeslání tkáně nemusí proběhnout před zápisem.

14. Podepsaný informovaný souhlas s poskytnutím vzorku (vzorků) krve pro specifické korelační testy.

Kritéria vyloučení:

1. Souběžné mutace Kras a BRAF-V600 nebo MSI-H/dMMR
2. Protinádorová chemoterapie nebo biologická terapie podávaná během 28 dnů před první dávkou studovaného léku. Výjimkou je jednorázová dávka záření do 8 Gray (rovno 800 RAD) s paliativním záměrem pro kontrolu bolesti až 14 dní před randomizací.
3. Více než jeden předchozí režim chemoterapie podávaný u metastatického onemocnění.
4. Velká operace do 6 týdnů před zařazením.
5. Neléčená nebo symptomatická mozková metastáza.
6. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící.
7. Gastrointestinální (GI) porucha(y), která by podle názoru výzkumníka významně bránila vstřebávání perorálního činidla (např. střevní okluze, aktivní Crohnova choroba, ulcerózní kolitida, rozsáhlá resekce žaludku a tenkého střeva).
8. Neschopnost nebo neochota spolknout studovaný lék.
9. Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na, probíhající nebo aktivní infekce, klinicky významné nehojící se nebo hojící se rány, symptomatické městnavé srdeční selhání (CHF) třídy II nebo vyšší podle funkční klasifikace New York Heart Association (NYHA), nestabilní angina pectoris pectoris, klinicky významná srdeční arytmie, významné plicní onemocnění (dušnost v klidu nebo mírná námaha), nekontrolovaná infekce nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly soulad s požadavky studie.

9a. Známá aktivní infekce virem lidské imunodeficience (HIV) s měřitelným virovým titrem a/nebo aktivní infekce hepatitidou B nebo C (způsobilí jsou účastníci, kteří byli imunizováni virem hepatitidy B [HBV]).

9b. Známá aktivní infekce SARS-CoV-2. 9c. Klinicky významný ascites nebo pleurální výpotek. 10. Známá přecitlivělost na 5-FU/leukovorin. 11. Známá přecitlivělost na irinotekan. 12. Abnormální glukuronidace bilirubinu: známý Gilbertův syndrom. 13. Účastníci s anamnézou jiných malignit s výjimkou: adekvátně léčené nemelanomové rakoviny kůže, kurativně léčené in-situ rakoviny děložního čípku nebo prostaty nebo jiných solidních nádorů léčených bez známek onemocnění po dobu > 2 let.

14. Jakýkoli aktivní chorobný stav, který by učinil protokolární léčbu nebezpečnou nebo narušil schopnost účastníka dostávat studovaný lék.

15. Plánované současné užívání léků, o kterých je známo, že prodlužují QT/QTc interval podle institucionálních směrnic.

16. Přítomnost rizikových faktorů pro torsade de pointes, včetně rodinné anamnézy syndromu dlouhého QT intervalu nebo nekorigované hypokalémie.

17. Níže jsou uvedena vylučovací kritéria pro bevacizumab: 17a. Srdeční onemocnění v anamnéze: CHF třídy II nebo vyšší podle New York Heart Association (NYHA); aktivní onemocnění koronárních tepen, infarkt myokardu během 6 měsíců před vstupem do studie; nevyhodnocená nová angina pectoris během 3 měsíců nebo nestabilní angina pectoris (příznaky anginy v klidu) nebo srdeční arytmie vyžadující antiarytmickou léčbu (betablokátory nebo digoxin jsou povoleny).

17b. Současná nekontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak [BP] > 150 mmHg nebo diastolický tlak > 90 mmHg i přes optimální léčbu) a předchozí anamnéza hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie.

17c. Anamnéza arteriálních trombotických nebo embolických příhod (během 6 měsíců před vstupem do studie).

17d. Významné vaskulární onemocnění (např. aneuryzma aorty, disekce aorty, symptomatické onemocnění periferních cév).

17e. Důkaz krvácivé diatézy nebo klinicky významné koagulopatie. 17f. Velký chirurgický zákrok (včetně otevřené biopsie, významného traumatického poranění atd.) do 28 dnů nebo předvídání potřeby velkého chirurgického zákroku během studie a menší chirurgický zákrok (s výjimkou umístění cévního zaváděcího zařízení) do 7 dnů před zápis do studia.

17 g. Proteinurie při screeningu prokázaná analýzou moči s proteinurií ≥ 2+ (účastníci, u kterých byla na začátku analýzy moči pomocí proužku zjištěna proteinurie ≥ 2+, by měli podstoupit 24hodinový sběr moči a musí prokázat ≤ 1 g bílkovin za 24 hodin, aby byli způsobilí).

17h. Abdominální píštěl, GI perforace, peptický vřed nebo intraabdominální absces během posledních 6 měsíců.

17i. Probíhající vážná, nehojící se rána, vřed nebo zlomenina kosti. 17j. Známá přecitlivělost na kteroukoli složku bevacizumabu. 17 tis. Syndrom reverzibilní zadní leukoencefalopatie (RPLS) v anamnéze. 18. Použití silných inhibitorů CYP3A4 nebo UGT1A1 nebo silných induktorů CYP3A4. Účastníci, kteří v současné době dostávají tyto látky a jsou schopni přejít na alternativní terapii, nejsou vyloučeni. Inhibitory by měly být vysazeny alespoň 1 týden před první dávkou protokolární terapie a induktory by měly být vysazeny alespoň 2 týdny před zahájením protokolární terapie.