Onvanszertib FOLFIRI-val és bevacizumabbal kombinációban Kras-mutációval rendelkező, áttétes vastag- és végbélrákos betegek másodvonalbeli kezelésére

Bevételi kritériumok:

1. Szövettanilag igazolt áttétes és nem reszekálható vastagbélrák (CRC).
2. A 2., 3. vagy 4. exon Kras-mutációjának dokumentálása primer tumorban vagy metasztázisban, a Clinical Laboratory Improvement Módosítások (CLIA) által tanúsított laboratórium által értékelve. Azok a résztvevők, akik egyidejűleg Kras és BRAF-V600 mutációkkal rendelkeznek, kizárásra kerültek ebből a vizsgálatból. A mikroszatellit-instabilitás magas/hiányos eltérés-javításában (MSI-H/ddMMR) szenvedő résztvevők szintén nem vehetnek részt ebben a vizsgálatban.
3. A formalinban rögzített, paraffinba ágyazott (FFPE) tumorszövetnek rendelkezésre kell állnia a központi laboratóriumba történő benyújtáshoz, hogy a résztvevő jogosult legyen. Ha nem áll rendelkezésre archív szövetbiopszia, a résztvevőnek rendelkeznie kell a szűrés során kapott biopsziával.
4. Életkor ≥ 18 év.
5. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0 vagy 1.
6. Aláírt, tájékozott beleegyezés a vizsgálatban való részvételhez.
7. A résztvevő nem részesül semmilyen más standard ellátásban vagy kísérleti rákterápiában. A nem intervenciós felmérésekben vagy megfigyelési vizsgálatokban részt vevő résztvevők megengedettek.
8. Sikertelen kezelést kapott, vagy intolerál a fluoropirimidinre és oxaliplatinra bevacizumabbal vagy anélkül.

8a. A résztvevőknek a szűrővizsgálatot követő 180 napon belül szisztémás terápiában kell részesülniük, de nem kaphatnak rákellenes terápiát a vizsgálati kezelés tervezett első napjától számított 28 napon belül.

8b. A résztvevőknek oxaliplatin alapú kemoterápiát kell kapniuk bevacizumabbal vagy anélkül (>6 hétig). Azok a résztvevők, akik fluoropirimidinekkel fenntartó terápiában részesültek, jogosultak az oxaliplatinnal és fluoropirimidinekkel kombinált ismételt fertőzéssel vagy anélkül.

8c. Azok a résztvevők, akik oxaliplatin/fluor-pirimidin alapú neoadjuváns vagy adjuváns terápiát kaptak, és a betegség kiújulása vagy progressziója az utolsó adag neoadjuváns vagy adjuváns kezelés után több mint 6 hónappal (vagy adjuváns kezelés hiányában a műtét után több mint 6 hónappal) részesült. fluoropirimidin/oxaliplatin alapú terápia bevacizumabbal vagy anélkül, a metasztatikus betegség első vonalbeli kezeléseként.

8 D. A résztvevők nem kaphattak előzetesen irinotekánt. 8e. A végbélrákban szenvedő betegek esetében a szekvenciális neoadjuváns és adjuváns terápia egyetlen szisztémás kezelési rendnek számít előrehaladott betegség esetén.

8f. Azok a résztvevők, akik toxicitás miatt abbahagyták az első vonalbeli terápiát, mindaddig jogosultak, amíg a progresszió az első vonalbeli terápia utolsó adagja után kevesebb mint 6 hónappal történt.

9. Az irinotekán, fluorouracil [5-FU] és leukovorin (FOLFIRI) kemoterápiás sémája megfelelő a résztvevő számára, a vizsgáló meghatározása szerint.

10. Fogamzóképes nő (WOCBP) vagy férfi, akinek női partnere WOCBP: negatív szérum- vagy vizelet terhességi teszttel kell rendelkeznie a beiratkozás előtt 5 napon belül.

10a. A WOCBP minden olyan nőt magában foglal, akinél menarche volt, és nem esett át sikeres sebészeti sterilizáláson (histerectomia, bilaterális petevezeték lekötés vagy kétoldali peteeltávolítás), vagy aki nem posztmenopauzás (amenorrhoeaként definiálva 12 egymást követő hónapnál hosszabb ideig); vagy hormonpótló terápiában (HRT) részesülő nők, akiknél a szérum follikulus-stimuláló hormon (FSH) dokumentált szintje >35 mIU/ml. Még azok a nők is, akik orális, beültetett vagy injekciós fogamzásgátló hormonokat vagy mechanikus termékeket, például méhen belüli eszközt (IUD) vagy barrier-elvű módszereket (rekeszizom, óvszer, spermicid) használnak a terhesség megelőzésére vagy az absztinencia gyakorlására, vagy ahol a partner steril (pl. vazektómia), fogamzóképes korúnak kell tekinteni.

11. Mellkas/has/medence képalkotó komputertomográfia (CT)/mágneses rezonancia képalkotás (MRI) vagy egyéb szkennelés, ha szükséges a betegség összes helyének dokumentálásához a felvételt megelőző 21 napon belül. Csak az 1.1-es verziójú szilárd daganatok (RECIST v1.1) válaszértékelési kritériumai szerint meghatározott mérhető betegségben szenvedő résztvevők vehetnek részt. A CT az előnyben részesített képalkotó módszer, de az MRI is elfogadott.

12. Elfogadható szervi funkcióval kell rendelkeznie. 13. A résztvevőnek bele kell egyeznie a tumorszövet reprezentatív, formalinban fixált paraffin blokkjához való hozzáféréshez, és a vizsgáló(k)nak meg kell erősítenie a hozzáférést, és bele kell egyeznie annak benyújtásába, amelyet korrelatív markervizsgálatokhoz kell használni. A szövet benyújtásának nem kell megtörténnie a beiratkozás előtt.

14. Aláírt, tájékozott beleegyezés vérminta(k) biztosítására meghatározott korrelatív vizsgálatokhoz.

Kizárási kritériumok:

1. Egyidejű Kras és BRAF-V600 mutációk vagy MSI-H/dMMR
2. Rákellenes kemoterápia vagy biológiai terápia, amelyet a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 28 napon belül alkalmaznak. Kivételt képez a 8 Gray-ig (800 RAD-nak megfelelő) egyszeri sugárdózis fájdalomcsillapítás céljából, a randomizálás előtt 14 napig.
3. Egynél több korábbi kemoterápiás sémát adtak át metasztatikus környezetben.
4. Nagy műtét a beiratkozás előtt 6 héten belül.
5. Kezeletlen vagy tünetekkel járó agyi metasztázis.
6. Terhes vagy szoptató nők.
7. Gasztrointesztinális (GI) rendellenesség(ek), amelyek a vizsgáló véleménye szerint jelentősen akadályoznák egy orális szer felszívódását (pl. bélelzáródás, aktív Crohn-betegség, colitis ulcerosa, kiterjedt gyomor- és vékonybél reszekció).
8. Képtelen vagy nem hajlandó lenyelni a vizsgálati gyógyszert.
9. Kontrollálatlan interkurrens betegség, ideértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, klinikailag jelentős, nem gyógyuló vagy gyógyuló sebeket, szimptómás pangásos szívelégtelenséget (CHF) a New York Heart Association (NYHA) funkcionális osztályozása szerint II vagy magasabb osztályú, instabil angina pectoris, klinikailag jelentős szívritmuszavar, jelentős tüdőbetegség (nyugalmi légszomj vagy enyhe megerőltetés), kontrollálatlan fertőzés vagy pszichiátriai betegség/társas helyzetek, amelyek korlátozzák a vizsgálati követelményeknek való megfelelést.

9a. Ismert aktív humán immundeficiencia vírus (HIV) fertőzés mérhető vírustiterrel és/vagy aktív hepatitis B vagy C fertőzés (a hepatitis B vírus [HBV] immunizáláson átesett résztvevők jogosultak).

9b. Ismert aktív SARS-CoV-2 fertőzés. 9c. Klinikailag jelentős ascites vagy pleurális folyadékgyülem. 10. 5-FU/leukovorinnal szembeni ismert túlérzékenység. 11. Ismert túlérzékenység az irinotekánnal szemben. 12. A bilirubin kóros glükuronidációja: ismert Gilbert-szindróma. 13. Olyan résztvevők, akiknek a kórelőzményében egyéb rosszindulatú daganatok szerepelnek, kivéve: megfelelően kezelt nem melanómás bőrrák, gyógyítólag kezelt in situ méhnyak- vagy prosztatarák, vagy egyéb szolid daganat, amelyet több mint 2 éven keresztül gyógyítóan kezeltek betegségre utaló jelek nélkül.

14. Bármilyen aktív betegség, amely veszélyessé teszi a protokoll szerinti kezelést, vagy rontja a résztvevő azon képességét, hogy vizsgálati gyógyszert kapjon.

15. A QT/QTc intervallumot meghosszabbító gyógyszerek tervezett egyidejű alkalmazása az intézményi irányelvek szerint.

16. A torsade de pointes kockázati tényezőinek jelenléte, beleértve a hosszú QT-szindrómát vagy a nem korrigált hypokalaemiát a családban.

17. A következők a bevacizumab kizárási kritériumai: 17a. Szívbetegség anamnézisében: CHF II vagy magasabb osztály a New York Heart Association (NYHA) szerint; aktív koszorúér-betegség, szívinfarktus a vizsgálatba való belépés előtt 6 hónapon belül; 3 hónapon belül nem értékelt új angina vagy instabil angina (nyugalmi anginás tünetek) vagy antiaritmiás kezelést igénylő szívritmuszavarok (béta-blokkolók vagy digoxin megengedettek).

17b. Jelenlegi nem kontrollált magas vérnyomás (a szisztolés vérnyomás [BP] > 150 Hgmm vagy diasztolés nyomás > 90 Hgmm az optimális orvosi kezelés ellenére) és a kórelőzményben szereplő hipertóniás krízis vagy hipertóniás encephalopathia.

17c. Artériás trombotikus vagy emboliás események anamnézisében (a vizsgálatba való belépés előtt 6 hónapon belül).

17d. Jelentős érbetegség (pl. aorta aneurizma, aorta disszekció, tünetekkel járó perifériás érbetegség).

17e. Vérzéses diathesis vagy klinikailag jelentős koagulopátia bizonyítéka. 17f. Nagyobb sebészeti beavatkozás (beleértve a nyílt biopsziát, jelentős traumás sérülést stb.) 28 napon belül, vagy annak előrejelzése, hogy nagyobb sebészeti beavatkozásra lesz szükség a vizsgálat során, és kisebb sebészeti beavatkozás (kivéve az érrendszeri hozzáférést biztosító eszköz elhelyezését) a vizsgálatot megelőző 7 napon belül. tanulmányi beiratkozás.

17g. Proteinuria a szűréskor, amint azt vizeletvizsgálat igazolja, proteinuria ≥ 2+ (azoknál a résztvevőknél, akiknél a mérőpálcás vizeletvizsgálat során ≥ 2+ proteinuriát fedeztek fel, 24 órás vizeletgyűjtésen kell átesni, és 24 órán belül ≤ 1 g fehérjét kell kimutatniuk ahhoz, hogy alkalmasak legyenek).

17 óra. Hasi sipoly, GI-perforáció, peptikus fekély vagy intraabdominalis tályog az elmúlt 6 hónapban.

17i. Folyamatos súlyos, nem gyógyuló seb, fekély vagy csonttörés. 17j. Ismert túlérzékenység a bevacizumab bármely összetevőjével szemben. 17k. Reverzibilis hátsó leukoencephalopathia szindróma (RPLS) anamnézisében. 18. Erős CYP3A4 vagy UGT1A1 inhibitorok vagy erős CYP3A4 induktorok alkalmazása. Azok a résztvevők, akik jelenleg ezeket a szereket kapják, és képesek váltani alternatív terápiára, nincsenek kizárva. Az inhibitorokat legalább 1 héttel a protokollterápia első adagja előtt, az induktorokat pedig legalább 2 héttel a protokollterápia megkezdése előtt le kell állítani.