Onvansertib in combinatie met FOLFIRI en Bevacizumab voor tweedelijnsbehandeling van gemetastaseerde darmkankerpatiënten met een Kras-mutatie

Inclusiecriteria:

1. Histologisch bevestigde gemetastaseerde en inoperabele colorectale kanker (CRC).
2. Documentatie van een Kras-mutatie in exon 2, 3 of 4 in primaire tumor of metastase, beoordeeld door een door een Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) gecertificeerd laboratorium. Deelnemers met gelijktijdige Kras- en BRAF-V600-mutaties zijn uitgesloten van deze studie. Deelnemers met Microsatellite Instability High/Deficient Mismatch Repair (MSI-H/ddMMR) komen ook niet in aanmerking voor deelname aan dit onderzoek.
3. Formaline-gefixeerd, in paraffine ingebed (FFPE) tumorweefsel moet beschikbaar zijn voor indiening bij een centraal laboratorium om in aanmerking te komen voor een deelnemer. Als er geen archiefweefselbiopsie beschikbaar is, moet de deelnemer een biopsie laten afnemen bij de screening.
4. Leeftijd ≥ 18 jaar.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1.
6. Ondertekende geïnformeerde toestemming voor deelname aan het onderzoek.
7. Deelnemer krijgt geen andere standaardzorg of experimentele kankertherapie. Deelnemers die deelnemen aan niet-interventionele enquêtes of observationele studies zijn toegestaan.
8. Heeft de behandeling gefaald of is intolerant voor fluoropyrimidine en oxaliplatine met of zonder bevacizumab.

8a. Deelnemers moeten binnen 180 dagen na het screeningsbezoek systemische therapie hebben gehad, maar mogen binnen 28 dagen na de geplande eerste dag van de studie geen antikankertherapie ondergaan.

8b. Deelnemers moeten chemotherapie op basis van oxaliplatine hebben gekregen met of zonder bevacizumab (duur van meer dan 6 weken). Deelnemers die onderhoudstherapie met fluoropyrimidines kregen, komen in aanmerking met of zonder hernieuwde provocatie met oxaliplatine in combinatie met fluoropyrimidines.

8c. Deelnemers die neoadjuvante of adjuvante therapie op basis van oxaliplatine/fluoropyrimidine kregen en ziekterecidief of -progressie hebben > 6 maanden na hun laatste dosis neoadjuvante of adjuvante behandeling (of > 6 maanden na de operatie als er geen adjuvante therapie werd toegediend) op fluoropyrimidine/oxaliplatine gebaseerde therapie met of zonder bevacizumab als eerstelijnsbehandeling voor gemetastaseerde ziekte.

8d. Deelnemers mogen niet eerder irinotecan hebben gekregen. 8e. Voor deelnemers met endeldarmkanker tellen sequentiële neoadjuvante en adjuvante therapie als één enkel systemisch regime voor gevorderde ziekte.

8f. Deelnemers die de eerstelijnstherapie stopzetten vanwege toxiciteit komen in aanmerking zolang de progressie optrad < 6 maanden na de laatste dosis van de eerstelijnstherapie.

9. Het chemotherapieregime van irinotecan, fluorouracil [5-FU] en leucovorine (FOLFIRI) therapie is geschikt voor de deelnemer, zoals bepaald door de onderzoeker.

10. Voor een vrouw in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) of een man met een vrouwelijke partner die een WOCBP is: moet binnen 5 dagen voorafgaand aan inschrijving een negatieve serum- of urinezwangerschapstest hebben.

10 a. WOCBP omvat elke vrouw die menarche heeft doorgemaakt en die geen succesvolle chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (hysterectomie, bilaterale afbinding van de eileiders of bilaterale ovariëctomie) of die niet postmenopauzaal is (gedefinieerd als amenorroe > 12 opeenvolgende maanden); of vrouwen die hormoonvervangende therapie (HST) ondergaan met een gedocumenteerd serum follikelstimulerend hormoon (FSH)-niveau > 35 mIE/ml. Zelfs vrouwen die orale, geïmplanteerde of injecteerbare anticonceptiehormonen of mechanische producten zoals een intra-uterien apparaat (IUD) of barrièremethoden (diafragma, condooms, zaaddodende middelen) gebruiken om zwangerschap te voorkomen of onthouding beoefenen of waarbij de partner onvruchtbaar is (bijv. vasectomie), moet worden beschouwd als in de vruchtbare leeftijd.

11. Beeldvorming met behulp van computertomografie (CT)/magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) van borst/buik/bekken of andere scans, indien nodig om alle ziekteplaatsen te documenteren, uitgevoerd binnen 21 dagen voorafgaand aan inschrijving. Alleen deelnemers met een meetbare ziekte zoals gedefinieerd volgens Response Evaluation Criteria In Solid Tumors Version 1.1 (RECIST v1.1) komen in aanmerking voor inschrijving. CT is de geprefereerde beeldvormende modaliteit, maar MRI wordt ook geaccepteerd.

12. Moet een acceptabele orgaanfunctie hebben. 13. De deelnemer moet instemmen met de verstrekking van, en de onderzoeker(s) moet(en) de toegang bevestigen tot en ermee instemmen om een ​​representatief, met formaline gefixeerd, paraffineblok van tumorweefsel in te dienen voor gebruik voor correlatieve markerassays. Het inleveren van het weefsel hoeft niet voorafgaand aan de inschrijving plaats te vinden.

14. Ondertekende geïnformeerde toestemming om bloedmonster(s) te verstrekken voor specifieke correlatieve assays.

Uitsluitingscriteria:

1. Gelijktijdige Kras- en BRAF-V600-mutaties of MSI-H/dMMR
2. Chemotherapie tegen kanker of biologische therapie toegediend binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. De uitzondering is een enkele dosis bestraling tot 8 Gray (gelijk aan 800 RAD) met palliatieve intentie voor pijnbestrijding tot 14 dagen vóór randomisatie.
3. Meer dan één eerder chemotherapieregime toegediend in de gemetastaseerde setting.
4. Grote operatie binnen 6 weken voorafgaand aan inschrijving.
5. Onbehandelde of symptomatische hersenmetastasen.
6. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven.
7. Gastro-intestinale (GI) aandoening(en) die, naar de mening van de onderzoeker, de absorptie van een oraal middel aanzienlijk zou belemmeren (bijv. intestinale occlusie, actieve ziekte van Crohn, colitis ulcerosa, uitgebreide maag- en dunne darmresectie).
8. Studiemedicatie niet kunnen of willen slikken.
9. Ongecontroleerde bijkomende ziekte waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, klinisch significante niet-genezende of genezende wonden, symptomatisch congestief hartfalen (CHF) Klasse II of hoger volgens de functionele classificatie van de New York Heart Association (NYHA), onstabiele angina pectoris pectoris, klinisch significante hartritmestoornissen, significante longziekte (kortademigheid in rust of lichte inspanning), ongecontroleerde infectie of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.

9a. Bekende actieve infectie met humaan immunodeficiëntievirus (HIV), met meetbare virale titer, en/of actieve infectie met hepatitis B of C (deelnemers die een hepatitis B-virus [HBV]-immunisatie hebben gehad, komen in aanmerking).

9b. Bekende actieve infectie met SARS-CoV-2. 9c. Klinisch significante ascites of pleurale effusies. 10. Bekende overgevoeligheid voor 5-FU/leucovorine. 11. Bekende overgevoeligheid voor irinotecan. 12. Abnormale glucuronidering van bilirubine: bekend syndroom van Gilbert. 13. Deelnemers met een voorgeschiedenis van andere maligniteiten behalve: adequaat behandelde niet-melanome huidkanker, curatief behandelde in-situ kanker van de cervix of prostaat, of andere solide tumoren curatief behandeld zonder tekenen van ziekte gedurende > 2 jaar.

14. Elke actieve ziektetoestand die de protocolbehandeling gevaarlijk zou maken of het vermogen van de deelnemer om het onderzoeksgeneesmiddel te ontvangen zou belemmeren.

15. Gepland gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QT/QTc-interval verlengen volgens de richtlijnen van de instelling.

16. Aanwezigheid van risicofactoren voor torsade de pointes, inclusief familiegeschiedenis van Long QT-syndroom of ongecorrigeerde hypokaliëmie.

17. Dit zijn uitsluitingscriteria voor bevacizumab: 17a. Voorgeschiedenis van hartziekte: CHF klasse II of hoger volgens de New York Heart Association (NYHA); actieve coronaire hartziekte, myocardinfarct binnen 6 maanden voorafgaand aan deelname aan de studie; ongeëvalueerde nieuwe angina pectoris binnen 3 maanden of onstabiele angina (angina pectoris symptomen in rust) of hartritmestoornissen die anti-aritmische therapie vereisen (bètablokkers of digoxine zijn toegestaan).

17b. Huidige ongecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk [BP] > 150 mmHg of diastolische druk > 90 mmHg ondanks optimale medische behandeling) en voorgeschiedenis van hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie.

17c. Geschiedenis van arteriële trombotische of embolische voorvallen (binnen 6 maanden voorafgaand aan deelname aan de studie).

17d. Significante vasculaire ziekte (bijv. aorta-aneurysma, aortadissectie, symptomatische perifere vasculaire ziekte).

17e. Bewijs van bloedingsdiathese of klinisch significante coagulopathie. 17f. Grote chirurgische ingreep (inclusief open biopsie, aanzienlijk traumatisch letsel, enz.) binnen 28 dagen, of anticipatie op de noodzaak van een grote chirurgische ingreep tijdens het onderzoek, en kleine chirurgische ingreep (exclusief plaatsing van een hulpmiddel voor vasculaire toegang) binnen 7 dagen voorafgaand aan studie inschrijving.

17g. Proteïnurie bij screening zoals aangetoond door urineonderzoek met proteïnurie ≥ 2+ (deelnemers waarvan is vastgesteld dat ze ≥ 2+ proteïnurie hebben bij urineonderzoek met een dipstick bij baseline, moeten een 24-uurs urineverzameling ondergaan en moeten ≤ 1 g eiwit in 24 uur aantonen om in aanmerking te komen).

17u. Buikfistel, gastro-intestinale perforatie, maagzweer of intra-abdominaal abces in de afgelopen 6 maanden.

17i. Aanhoudende ernstige, niet-genezende wond, zweer of botbreuk. 17j. Bekende overgevoeligheid voor een van de bestanddelen van bevacizumab. 17k. Geschiedenis van reversibel posterieur leuko-encefalopathiesyndroom (RPLS). 18. Gebruik van sterke CYP3A4- of UGT1A1-remmers of sterke CYP3A4-inductoren. Deelnemers die momenteel deze middelen krijgen en die kunnen overstappen op alternatieve therapie, worden niet uitgesloten. Het gebruik van remmers moet ten minste 1 week vóór de eerste dosis van de protocoltherapie worden stopgezet en van inductoren moet ten minste 2 weken voordat de protocoltherapie wordt gestart, worden gestopt.