Onvansertib i kombination med FOLFIRI og Bevacizumab til andenlinjebehandling af metastaserende kolorektal cancerpatienter med en Kras-mutation

Inklusionskriterier:

1. Histologisk bekræftet metastatisk og ikke-operabel kolorektal cancer (CRC).
2. Dokumentation af en Kras-mutation i exon 2, 3 eller 4 i primær tumor eller metastase, vurderet af et Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA)-certificeret laboratorium. Deltagere med samtidige Kras- og BRAF-V600-mutationer er udelukket fra denne undersøgelse. Deltagere med Microsatellite Instability High/Deficient Mismatch Repair (MSI-H/ddMMR) er heller ikke kvalificerede til at blive tilmeldt denne undersøgelse.
3. Formalin-fikseret, paraffin-indlejret (FFPE) tumorvæv skal være tilgængeligt for indsendelse til et centralt laboratorium, for at en deltager kan være berettiget. Hvis ingen arkivvævsbiopsi er tilgængelig, skal deltageren have en biopsi opnået ved screeningen.
4. Alder ≥ 18 år.
5. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1.
6. Underskrevet informeret samtykke til deltagelse i undersøgelsen.
7. Deltageren modtager ikke anden standardbehandling eller eksperimentel kræftbehandling. Deltagere, der deltager i ikke-interventionelle undersøgelser eller observationsundersøgelser er tilladt.
8. Har mislykket behandling eller er intolerant over for fluoropyrimidin og oxaliplatin med eller uden bevacizumab.

8a. Deltagerne skal have haft systemisk terapi inden for 180 dage efter screeningsbesøget, men kan ikke have anti-cancerterapi inden for 28 dage efter den planlagte første behandlingsdag på undersøgelsen.

8b. Deltagerne skal have modtaget oxaliplatinbaseret kemoterapi med eller uden bevacizumab (>6 ugers varighed). Deltagere, der modtog vedligeholdelsesbehandling med fluoropyrimidiner, er kvalificerede med eller uden re-challenge med oxaliplatin i kombination med fluoropyrimidiner.

8c. Deltagere, der modtog oxaliplatin/fluoropyrimidin-baseret neoadjuverende eller adjuverende behandling og har sygdomsrecidiv eller progression > 6 måneder fra deres sidste dosis af neoadjuverende eller adjuverende behandling (eller > 6 måneder fra operationen, hvis der ikke blev givet adjuverende behandling), skal have modtaget fluoropyrimidin/oxaliplatin-baseret behandling med eller uden bevacizumab som førstelinjebehandling for metastatisk sygdom.

8d. Deltagerne må ikke have modtaget forudgående irinotecan. 8e. For deltagere med rektalcancer vil sekventiel neoadjuverende og adjuverende terapi tælle som et enkelt systemisk regime for fremskreden sygdom.

8f. Deltagere, der ophørte med førstelinjebehandling på grund af toksicitet, er kvalificerede, så længe progression forekom < 6 måneder efter den sidste dosis af førstelinjebehandling.

9. Kemoterapibehandling med irinotecan, fluorouracil [5-FU] og leucovorin (FOLFIRI) behandling er passende for deltageren som bestemt af investigator.

10. For en kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP) eller en mand med en kvindelig partner, som er en WOCBP: skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest inden for 5 dage før tilmelding.

10a. WOCBP omfatter enhver kvinde, der har oplevet menarche, og som ikke har gennemgået vellykket kirurgisk sterilisering (hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi) eller ikke er postmenopausal (defineret som amenoré > 12 på hinanden følgende måneder); eller kvinder i hormonsubstitutionsbehandling (HRT) med dokumenteret serum follikelstimulerende hormon (FSH) niveau > 35 mIU/ml. Selv kvinder, der bruger orale, implanterede eller injicerbare svangerskabsforebyggende hormoner eller mekaniske produkter såsom en intrauterin enhed (IUD) eller barrieremetoder (membran, kondomer, sæddræbende midler) for at forhindre graviditet eller praktisere afholdenhed, eller hvor partneren er steril (f.eks. vasektomi), bør anses for at være i den fødedygtige alder.

11. Billeddannende computertomografi (CT)/magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) af bryst/mave/bækken eller andre scanninger efter behov for at dokumentere alle sygdomssteder udført inden for 21 dage før tilmelding. Kun deltagere med målbar sygdom som defineret i henhold til responsevalueringskriterier i solide tumorer version 1.1 (RECIST v1.1) er berettiget til tilmelding. CT er den foretrukne billeddiagnostiske modalitet, men MR er også accepteret.

12. Skal have acceptabel organfunktion. 13. Deltageren skal give samtykke til tilvejebringelse af, og efterforsker(e) skal bekræfte adgang til og acceptere at indsende en repræsentativ, formalinfikseret, paraffinblok af tumorvæv, der skal bruges til korrelative markøranalyser. Indsendelse af vævet behøver ikke at ske før tilmelding.

14. Underskrevet informeret samtykke til at give blodprøve(r) til specifikke korrelative analyser.

Ekskluderingskriterier:

1. Samtidig Kras og BRAF-V600 mutationer eller MSI-H/dMMR
2. Anti-cancer kemoterapi eller biologisk terapi administreret inden for 28 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Undtagelsen er en enkelt dosis stråling op til 8 Gray (svarende til 800 RAD) med palliativ hensigt til smertekontrol op til 14 dage før randomisering.
3. Mere end én tidligere kemoterapibehandling administreret i metastaserende omgivelser.
4. Større operation inden for 6 uger før indskrivning.
5. Ubehandlet eller symptomatisk hjernemetastase.
6. Kvinder, der er gravide eller ammer.
7. Gastrointestinale (GI) lidelser, der efter investigatorens opfattelse væsentligt ville hæmme absorptionen af ​​et oralt middel (f.eks. intestinal okklusion, aktiv Crohns sygdom, colitis ulcerosa, omfattende resektion af mave og tyndtarm).
8. Ude af stand til eller uvillig til at sluge undersøgelsesmedicin.
9. Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, klinisk signifikante ikke-helende eller helende sår, symptomatisk kongestiv hjertesvigt (CHF) klasse II eller højere i henhold til New York Heart Association (NYHA) funktionel klassifikation, ustabil angina pectoris, klinisk signifikant hjertearytmi, betydelig lungesygdom (åndedrætsbesvær i hvile eller let anstrengelse), ukontrolleret infektion eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.

9a. Kendt aktiv infektion med humant immundefektvirus (HIV), med målbar viral titer og/eller aktiv infektion med hepatitis B eller C (deltagere, der har fået en hepatitis B-virus [HBV]-immunisering er kvalificerede).

9b. Kendt aktiv infektion med SARS-CoV-2. 9c. Klinisk signifikant ascites eller pleural effusion. 10. Kendt overfølsomhed over for 5-FU/leucovorin. 11. Kendt overfølsomhed over for irinotecan. 12. Unormal glucuronidering af bilirubin: kendt Gilberts syndrom. 13. Deltagere med en anamnese med andre maligne sygdomme undtagen: tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft, kurativt behandlet in-situ cancer i livmoderhalsen eller prostata eller andre solide tumorer behandlet kurativt uden tegn på sygdom i > 2 år.

14. Enhver aktiv sygdomstilstand, der ville gøre protokolbehandlingen farlig eller forringe deltagerens evne til at modtage undersøgelseslægemidlet.

15. Planlagt samtidig brug af medicin, der vides at forlænge QT/QTc-intervallet i henhold til institutionelle retningslinjer.

16. Tilstedeværelse af risikofaktorer for torsade de pointes, herunder familiehistorie med lang QT-syndrom eller ukorrigeret hypokaliæmi.

17. Følgende er eksklusionskriterier for bevacizumab: 17a. Anamnese med hjertesygdom: CHF klasse II eller højere ifølge New York Heart Association (NYHA); aktiv koronararteriesygdom, myokardieinfarkt inden for 6 måneder før studiestart; uevalueret nyopstået angina inden for 3 måneder eller ustabil angina (anginasymptomer i hvile) eller hjertearytmier, der kræver antiarytmisk behandling (betablokkere eller digoxin er tilladt).

17b. Aktuel ukontrolleret hypertension (systolisk blodtryk [BP] > 150 mmHg eller diastolisk tryk > 90 mmHg trods optimal medicinsk behandling) og tidligere hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati.

17c. Anamnese med arterielle trombotiske eller emboliske hændelser (inden for 6 måneder før studiestart).

17d. Betydelig vaskulær sygdom (f.eks. aortaaneurisme, aortadissektion, symptomatisk perifer vaskulær sygdom).

17e. Tegn på blødende diatese eller klinisk signifikant koagulopati. 17f. Større kirurgisk indgreb (herunder åben biopsi, betydelig traumatisk skade osv.) inden for 28 dage, eller forventning om behovet for større kirurgisk indgreb under undersøgelsen, og mindre kirurgisk indgreb (eksklusive placering af en vaskulær adgangsanordning) inden for 7 dage før studieoptagelse.

17 g. Proteinuri ved screening som påvist ved urinanalyse med proteinuri ≥ 2+ (deltagere, der er opdaget at have ≥ 2+ proteinuri ved målepindsurinalyse ved baseline, skal gennemgå en 24-timers urinopsamling og skal demonstrere ≤ 1 g protein i 24 timer for at være berettiget).

17 timer. Abdominal fistel, GI-perforation, mavesår eller intraabdominal byld inden for de seneste 6 måneder.

17i. Igangværende alvorlige, ikke-helende sår, mavesår eller knoglebrud. 17j. Kendt overfølsomhed over for enhver komponent i bevacizumab. 17k. Anamnese med reversibelt posterior leukoencefalopati-syndrom (RPLS). 18. Brug af stærke CYP3A4- eller UGT1A1-hæmmere eller stærke CYP3A4-inducere. Deltagere, der i øjeblikket modtager disse midler, og som er i stand til at skifte til alternativ behandling, er ikke udelukket. Inhibitorer bør stoppes mindst 1 uge før den første dosis af protokolbehandling, og inducere bør stoppes mindst 2 uger før påbegyndelse af protokolbehandling.