Onvansertib in combinazione con FOLFIRI e Bevacizumab per il trattamento di seconda linea dei pazienti con carcinoma colorettale metastatico con mutazione Kras

Criterio di inclusione:

1. Cancro del colon-retto (CRC) metastatico e non resecabile istologicamente confermato.
2. Documentazione di una mutazione Kras nell'esone 2, 3 o 4 in tumore primario o metastasi, valutata da un laboratorio certificato CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments). I partecipanti con mutazioni concomitanti di Kras e BRAF-V600 sono esclusi da questo studio. Anche i partecipanti con riparazione del disallineamento alto/deficiente dell'instabilità dei microsatelliti (MSI-H/ddMMR) non sono idonei per l'arruolamento in questo studio.
3. Il tessuto tumorale fissato in formalina e incluso in paraffina (FFPE) deve essere disponibile per l'invio a un laboratorio centrale affinché un partecipante sia idoneo. Se non è disponibile alcuna biopsia tissutale d'archivio, il partecipante deve sottoporsi a una biopsia ottenuta allo screening.
4. Età ≥ 18 anni.
5. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1.
6. Consenso informato firmato per la partecipazione allo studio.
7. Il partecipante non sta ricevendo nessun altro standard di cura o terapia antitumorale sperimentale. Sono ammessi i partecipanti che partecipano a sondaggi non interventistici o studi osservazionali.
8. Ha fallito il trattamento o è intollerante a fluoropirimidina e oxaliplatino con o senza bevacizumab.

8a. I partecipanti devono aver ricevuto una terapia sistemica entro 180 giorni dalla visita di screening, ma non possono ricevere alcuna terapia antitumorale entro 28 giorni dal primo giorno di trattamento pianificato nello studio.

8b. I partecipanti devono aver ricevuto chemioterapia a base di oxaliplatino con o senza bevacizumab (durata > 6 settimane). I partecipanti che hanno ricevuto la terapia di mantenimento con fluoropirimidine sono idonei con o senza re-challenge con oxaliplatino in combinazione con fluoropirimidine.

8c. I partecipanti che hanno ricevuto terapia neoadiuvante o adiuvante a base di oxaliplatino/fluoropirimidina e hanno recidiva o progressione della malattia > 6 mesi dall'ultima dose di trattamento neoadiuvante o adiuvante (o > 6 mesi dall'intervento chirurgico se non è stata somministrata alcuna terapia adiuvante) dovranno aver ricevuto terapia a base di fluoropirimidina/oxaliplatino con o senza bevacizumab come trattamento di prima linea per la malattia metastatica.

8d. I partecipanti non devono aver ricevuto in precedenza irinotecan. 8e. Per i partecipanti con cancro del retto, la terapia sequenziale neoadiuvante e adiuvante conterà come un singolo regime sistemico per la malattia avanzata.

8f. I partecipanti che hanno interrotto la terapia di prima linea a causa della tossicità sono idonei fino a quando la progressione si è verificata <6 mesi dopo l'ultima dose della terapia di prima linea.

9. Il regime chemioterapico della terapia con irinotecan, fluorouracile [5-FU] e leucovorin (FOLFIRI) è appropriato per il partecipante come determinato dallo sperimentatore.

10. Per una donna in età fertile (WOCBP) o un maschio con una partner femminile che è una WOCBP: deve avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 5 giorni prima dell'arruolamento.

10a. La WOCBP include qualsiasi donna che abbia avuto il menarca e che non sia stata sottoposta con successo a sterilizzazione chirurgica (isterectomia, legatura bilaterale delle tube o ovariectomia bilaterale) o che non sia in postmenopausa (definita come amenorrea > 12 mesi consecutivi); o donne in terapia ormonale sostitutiva (HRT) con livelli sierici documentati di ormone follicolo-stimolante (FSH) > 35 mIU/mL. Anche le donne che utilizzano ormoni contraccettivi orali, impiantati o iniettabili o prodotti meccanici come un dispositivo intrauterino (IUD) o metodi di barriera (diaframma, preservativi, spermicidi) per prevenire la gravidanza o praticare l'astinenza o in cui il partner è sterile (ad esempio vasectomia), deve essere considerata in età fertile.

11. Imaging tomografia computerizzata (TC) / risonanza magnetica (MRI) di torace / addome / bacino o altre scansioni necessarie per documentare tutti i siti della malattia eseguiti entro 21 giorni prima dell'arruolamento. Solo i partecipanti con malattia misurabile come definito dai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi versione 1.1 (RECIST v1.1) sono idonei per l'iscrizione. La TC è la modalità di imaging preferita, ma è accettata anche la risonanza magnetica.

12. Deve avere una funzione organica accettabile. 13. Il partecipante deve acconsentire alla fornitura e lo/gli sperimentatore/i deve/devono confermare l'accesso e accettare di inviare un blocco di paraffina rappresentativo, fissato in formalina, di tessuto tumorale da utilizzare per i test dei marcatori correlati. La presentazione del tessuto non deve avvenire prima dell'arruolamento.

14. Consenso informato firmato per fornire campioni di sangue per analisi correlate specifiche.

Criteri di esclusione:

1. Mutazioni concomitanti di Kras e BRAF-V600 o MSI-H/dMMR
2. Chemioterapia antitumorale o terapia biologica somministrata entro 28 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. L'eccezione è una singola dose di radiazioni fino a 8 Gray (pari a 800 RAD) con intento palliativo per il controllo del dolore fino a 14 giorni prima della randomizzazione.
3. Più di un precedente regime chemioterapico somministrato nel contesto metastatico.
4. Chirurgia maggiore entro 6 settimane prima dell'arruolamento.
5. Metastasi cerebrali non trattate o sintomatiche.
6. Donne in gravidanza o allattamento.
7. Disturbi gastrointestinali (GI) che, secondo l'opinione dello sperimentatore, ostacolerebbero in modo significativo l'assorbimento di un agente orale (ad esempio, occlusione intestinale, morbo di Crohn attivo, colite ulcerosa, ampia resezione gastrica e dell'intestino tenue).
8. Incapace o riluttante a ingerire il farmaco oggetto dello studio.
9. Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezione in corso o attiva, ferite non cicatrizzanti o in via di guarigione clinicamente significative, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (CHF) di classe II o superiore secondo la classificazione funzionale della New York Heart Association (NYHA), angina instabile pectoris, aritmia cardiaca clinicamente significativa, malattia polmonare significativa (mancanza di respiro a riposo o sforzo lieve), infezione incontrollata o malattia psichiatrica / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.

9a. Infezione attiva nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), con titolo virale misurabile e/o infezione attiva da epatite B o C (sono idonei i partecipanti che hanno avuto un'immunizzazione contro il virus dell'epatite B [HBV]).

9b. Infezione attiva nota da SARS-CoV-2. 9c. Ascite clinicamente significativa o versamenti pleurici. 10. Ipersensibilità nota a 5-FU/leucovorin. 11. Ipersensibilità nota all'irinotecan. 12. Anormale glucuronidazione della bilirubina: nota sindrome di Gilbert. 13. - Partecipanti con una storia di altri tumori maligni eccetto: cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato, cancro in situ della cervice o della prostata trattato in modo curativo o altri tumori solidi trattati in modo curativo senza evidenza di malattia per> 2 anni.

14. Qualsiasi condizione di malattia attiva che renderebbe pericoloso il trattamento del protocollo o comprometterebbe la capacità del partecipante di ricevere il farmaco oggetto dello studio.

15. Uso concomitante pianificato di farmaci noti per prolungare l'intervallo QT/QTc secondo le linee guida istituzionali.

16. Presenza di fattori di rischio per torsione di punta, inclusa una storia familiare di sindrome del QT lungo o ipokaliemia non corretta.

17. I seguenti sono criteri di esclusione per bevacizumab: 17a. Storia di malattia cardiaca: CHF Classe II o superiore secondo la New York Heart Association (NYHA); malattia coronarica attiva, infarto del miocardio entro 6 mesi prima dell'ingresso nello studio; angina di nuova insorgenza non valutata entro 3 mesi o angina instabile (sintomi di angina a riposo) o aritmie cardiache che richiedono terapia antiaritmica (sono consentiti beta-bloccanti o digossina).

17b. Ipertensione attuale non controllata (pressione arteriosa sistolica [PA] > 150 mmHg o pressione diastolica > 90 mmHg nonostante una gestione medica ottimale) e precedente storia di crisi ipertensive o encefalopatia ipertensiva.

17c. Storia di eventi trombotici o embolici arteriosi (entro 6 mesi prima dell'ingresso nello studio).

17d. Malattia vascolare significativa (ad esempio, aneurisma aortico, dissezione aortica, malattia vascolare periferica sintomatica).

17e. Evidenza di diatesi emorragica o coagulopatia clinicamente significativa. 17 seg. Procedura chirurgica maggiore (inclusa biopsia aperta, lesione traumatica significativa, ecc.) entro 28 giorni, o anticipazione della necessità di una procedura chirurgica maggiore durante lo studio, e procedura chirurgica minore (escluso il posizionamento di un dispositivo di accesso vascolare) entro 7 giorni prima della iscrizione allo studio.

17 gr. Proteinuria allo screening come dimostrato dall'analisi delle urine con proteinuria ≥ 2+ (i partecipanti che hanno scoperto di avere ≥ 2+ proteinuria all'analisi delle urine con dipstick al basale devono sottoporsi a una raccolta delle urine di 24 ore e devono dimostrare ≤ 1 g di proteine ​​in 24 ore per essere idonei).

17:00 Fistola addominale, perforazione gastrointestinale, ulcera peptica o ascesso intra-addominale negli ultimi 6 mesi.

17i. Ferita, ulcera o frattura ossea grave, che non guarisce. 17j. Ipersensibilità nota a qualsiasi componente di bevacizumab. 17k. Storia di sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile (RPLS). 18. Uso di forti inibitori del CYP3A4 o UGT1A1 o forti induttori del CYP3A4. Non sono esclusi i partecipanti che attualmente ricevono questi agenti che sono in grado di passare a una terapia alternativa. Gli inibitori devono essere interrotti almeno 1 settimana prima della prima dose della terapia del protocollo e gli induttori devono essere interrotti almeno 2 settimane prima dell'inizio della terapia del protocollo.