Onvansertibi yhdistelmänä FOLFIRIn ja bevasitsumabin kanssa metastasoituneen kolorektaalisyöpäpotilaiden, joilla on Kras-mutaatio, toisen linjan hoitoon

Sisällyttämiskriteerit:

1. Histologisesti vahvistettu metastaattinen ja leikkaamaton kolorektaalisyöpä (CRC).
2. Primaarisen kasvaimen tai metastaasin eksonin 2, 3 tai 4 Kras-mutaation dokumentointi, jonka on arvioinut Clinical Laboratory Improvement Changes (CLIA) -sertifioitu laboratorio. Osallistujat, joilla on samanaikaisia ​​Kras- ja BRAF-V600-mutaatioita, suljetaan pois tästä tutkimuksesta. Osallistujat, joilla on mikrosatelliitin epävakauden korkea/puutteellinen epäsuhtakorjaus (MSI-H/ddMMR), eivät myöskään voi osallistua tähän tutkimukseen.
3. Formaliinilla kiinnitetyn, parafiiniin upotetun (FFPE) kasvainkudoksen on oltava saatavilla keskuslaboratorioon, jotta osallistuja olisi kelvollinen. Jos arkistokudosbiopsiaa ei ole saatavilla, osallistujalla on oltava seulonnassa otettu biopsia.
4. Ikä ≥ 18 vuotta.
5. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​on 0 tai 1.
6. Allekirjoitettu tietoinen suostumus tutkimukseen osallistumiselle.
7. Osallistuja ei saa mitään muuta tavanomaista hoitoa tai kokeellista syöpähoitoa. Osallistujat, jotka osallistuvat ei-interventiotutkimuksiin tai havainnointitutkimuksiin, ovat sallittuja.
8. Onko hoito epäonnistunut tai hän ei siedä fluoripyrimidiiniä ja oksaliplatiinia bevasitsumabin kanssa tai ilman.

8a. Osallistujilla on täytynyt saada systeemistä hoitoa 180 päivän kuluessa seulontakäynnistä, mutta he eivät voi saada syövän vastaista hoitoa 28 päivän kuluessa suunnitellusta ensimmäisestä hoidon päivästä.

8b. Osallistujien on täytynyt saada oksaliplatiinipohjaista kemoterapiaa bevasitsumabin kanssa tai ilman (kesto yli 6 viikkoa). Osallistujat, jotka ovat saaneet ylläpitohoitoa fluoropyrimidiinien kanssa, ovat kelvollisia oksaliplatiinilla yhdessä fluoropyrimidiinien kanssa tai ilman niitä.

8c. Osallistujien, jotka saivat oksaliplatiini-/fluoropyrimidiinipohjaista neoadjuvantti- tai adjuvanttihoitoa ja joiden sairaus uusiutuu tai etenee yli 6 kuukauden kuluttua viimeisestä neoadjuvantti- tai adjuvanttihoidon annoksesta (tai yli 6 kuukautta leikkauksesta, jos adjuvanttihoitoa ei ole annettu), on saatava fluoropyrimidiini/oksaliplatiinipohjainen hoito bevasitsumabin kanssa tai ilman sitä metastaattisen taudin ensilinjan hoitona.

8d. Osallistujat eivät saa olla aiemmin saaneet irinotekaania. 8e. Peräsuolen syöpää sairastaville osallistujille peräkkäinen neoadjuvantti- ja adjuvanttihoito lasketaan yhdeksi systeemiseksi hoito-ohjelmaksi edenneen taudin tapauksessa.

8f. Osallistujat, jotka keskeyttivät ensimmäisen linjan hoidon toksisuuden vuoksi, ovat kelvollisia niin kauan kuin eteneminen tapahtui < 6 kuukautta ensimmäisen ensilinjan hoidon viimeisen annoksen jälkeen.

9. Irinotekaanin, fluorourasiilin [5-FU]- ja leukovoriinin (FOLFIRI) kemoterapia-ohjelma on asianmukainen osallistujalle tutkijan määrittämänä.

10. Hedelmällisessä iässä oleva nainen (WOCBP) tai mies, jonka naispuolinen kumppani on WOCBP: on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti 5 päivän sisällä ennen ilmoittautumista.

10a. WOCBP sisältää kaikki naiset, jotka ovat kokeneet kuukautiset ja joille ei ole tehty onnistunutta kirurgista sterilointia (kohdunpoisto, molemminpuolinen munanjohdinligaatio tai molemminpuolinen munanpoisto) tai jotka eivät ole postmenopausaalisilla (määritelty kuukautisten yli 12 peräkkäistä kuukautta); tai naiset, jotka saavat hormonikorvaushoitoa (HRT), joiden seerumin follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) taso on > 35 mIU/ml. Jopa naiset, jotka käyttävät suun kautta otettavia, implantoituja tai injektoivia ehkäisyhormoneja tai mekaanisia tuotteita, kuten kohdunsisäistä laitetta (IUD) tai estemenetelmiä (kalvo, kondomit, siittiöiden torjunta-aineet) raskauden estämiseksi tai raittiutta harjoittavat tai kumppani on steriili (esim. vasektomia), tulee katsoa olevan hedelmällisessä iässä.

11. Rintakehän/vatsan/lantion kuvantamistietokonetomografia (CT)/magneettikuvaus (MRI) tai muut tarvittavat skannaukset kaikkien sairauskohtien dokumentoimiseksi 21 päivän sisällä ennen ilmoittautumista. Vain sellaiset osallistujat, joilla on mitattavissa oleva sairaus, joka on määritelty kiinteiden kasvaimien versiossa 1.1 (RECIST v1.1) olevien vasteen arviointikriteerien mukaisesti, voidaan ilmoittautua. CT on suositeltu kuvantamismenetelmä, mutta myös MRI hyväksytään.

12. Elinten on toimittava hyväksyttävästi. 13. Osallistujan on hyväksyttävä korrelatiivisiin markkerimäärityksiin käytettävän edustavan, formaliinilla kiinnitetyn, parafiinilohkon toimittaminen, ja tutkijan (tutkijoiden) on vahvistettava pääsy ja suostuttava toimittamaan tuumorikudosta. Kudosta ei tarvitse toimittaa ennen ilmoittautumista.

14. Allekirjoitettu tietoinen suostumus verinäytteiden toimittamiseen tiettyjä korrelatiivisia määrityksiä varten.

Poissulkemiskriteerit:

1. Samanaikaiset Kras- ja BRAF-V600-mutaatiot tai MSI-H/dMMR
2. Syövän vastainen kemoterapia tai biologinen hoito, joka annetaan 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Poikkeuksena on kerta-annos säteilyä, joka on enintään 8 Greyä (vastaa 800 RAD), lievittävällä tarkoituksella kivunhallintaan enintään 14 päivää ennen satunnaistamista.
3. Useampi kuin yksi aikaisempi kemoterapia-ohjelma annettu metastaattisissa olosuhteissa.
4. Suuri leikkaus 6 viikon sisällä ennen ilmoittautumista.
5. Hoitamaton tai oireinen aivometastaasi.
6. Naiset, jotka ovat raskaana tai imettävät.
7. Ruoansulatuskanavan (GI) häiriö(t), jotka tutkijan näkemyksen mukaan estäisivät merkittävästi suun kautta otettavan aineen imeytymistä (esim. suolen tukos, aktiivinen Crohnin tauti, haavainen paksusuolitulehdus, laaja mahalaukun ja ohutsuolen resektio).
8. Ei pysty tai halua niellä tutkimuslääkettä.
9. Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, jatkuva tai aktiivinen infektio, kliinisesti merkittävät parantumattomat tai paranevat haavat, oireinen sydämen vajaatoiminta (CHF) luokka II tai korkeampi New York Heart Associationin (NYHA) toiminnallisen luokituksen mukaan, epästabiili angina pectoris pectoris, kliinisesti merkittävä sydämen rytmihäiriö, merkittävä keuhkosairaus (hengenahdistus levossa tai lievä rasitus), hallitsematon infektio tai psykiatrinen sairaus/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista.

9a. Tunnettu aktiivinen ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) aiheuttama infektio, jolla on mitattavissa oleva virustiitteri, ja/tai aktiivinen hepatiitti B- tai C-infektio (osallistujat, jotka ovat saaneet hepatiitti B -viruksen [HBV]-rokotteen, ovat kelvollisia).

9b. Tunnettu aktiivinen SARS-CoV-2-infektio. 9c. Kliinisesti merkittävä askites tai pleuraeffuusio. 10. Tunnettu yliherkkyys 5-FU/leukovoriinille. 11. Tunnettu yliherkkyys irinotekaanille. 12. Bilirubiinin epänormaali glukuronidaatio: tunnettu Gilbertin oireyhtymä. 13. Osallistujat, joilla on ollut muita pahanlaatuisia kasvaimia paitsi: asianmukaisesti hoidettu ei-melanooma-ihosyöpä, parantavasti hoidettu kohdunkaulan tai eturauhasen in situ syöpä tai muut kiinteät kasvaimet, joita on hoidettu parantavasti ilman taudin merkkejä yli 2 vuoden ajan.

14. Mikä tahansa aktiivinen sairaustila, joka tekisi protokollahoidosta vaarallisen tai heikentäisi osallistujan kykyä saada tutkimuslääkettä.

15. Suunniteltu samanaikainen käyttö lääkkeillä, joiden tiedetään pidentävän QT/QTc-aikaa laitosten ohjeiden mukaisesti.

16. Torsade de pointesin riskitekijöitä, mukaan lukien suvussa esiintynyt pitkä QT-oireyhtymä tai korjaamaton hypokalemia.

17. Seuraavat ovat bevasitsumabin poissulkemiskriteerit: 17a. Aiempi sydänsairaus: CHF-luokka II tai korkeampi New York Heart Associationin (NYHA) mukaan; aktiivinen sepelvaltimotauti, sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ennen tutkimukseen tuloa; arvioimaton uusi angina pectoris 3 kuukauden sisällä tai epästabiili angina pectoris (angina-oireet levossa) tai sydämen rytmihäiriöt, jotka vaativat rytmihäiriötä estävää hoitoa (beetasalpaajat tai digoksiini ovat sallittuja).

17b. Nykyinen hallitsematon hypertensio (systolinen verenpaine [BP] > 150 mmHg tai diastolinen paine > 90 mmHg optimaalisesta lääkehoidosta huolimatta) ja aiempi hypertensiivinen kriisi tai hypertensiivinen enkefalopatia.

17c. Valtimotromboottisia tai embolisia tapahtumia aiemmin (6 kuukauden sisällä ennen tutkimukseen osallistumista).

17d. Merkittävä verisuonisairaus (esim. aortan aneurysma, aortan dissektio, oireinen perifeerinen verisuonisairaus).

17e. Todisteet verenvuotodiateesista tai kliinisesti merkittävästä koagulopatiasta. 17f. Suuri kirurginen toimenpide (mukaan lukien avoin biopsia, merkittävä traumaattinen vamma jne.) 28 päivän sisällä tai suuren kirurgisen toimenpiteen tarve tutkimuksen aikana ja pieni kirurginen toimenpide (lukuun ottamatta verisuonitukilaitteen sijoittamista) 7 päivän sisällä ennen tutkimusta opintoihin ilmoittautuminen.

17 g. Proteinuria seulonnassa, joka on osoitettu virtsa-analyysillä proteinurian ollessa ≥ 2+ (osallistujien, joilla on ≥ 2+ proteinuria mittatikku-virtsaanalyysissä lähtötilanteessa, tulee suorittaa 24 tunnin virtsankeräys, ja heidän on osoitettava ≤ 1 g proteiinia 24 tunnissa ollakseen kelvollisia).

17h. Vatsan fisteli, GI-perforaatio, peptinen haava tai vatsansisäinen paise viimeisen 6 kuukauden aikana.

17i. Jatkuva vakava, parantumaton haava, haavauma tai luunmurtuma. 17j. Tunnettu yliherkkyys jollekin bevasitsumabin aineosalle. 17k. Aiempi palautuva posteriorinen leukoenkefalopatiaoireyhtymä (RPLS). 18. Vahvojen CYP3A4- tai UGT1A1-estäjien tai vahvojen CYP3A4-induktorien käyttö. Näitä aineita tällä hetkellä saavia osallistujia, jotka voivat vaihtaa vaihtoehtoiseen hoitoon, ei suljeta pois. Inhibiittoreiden käyttö tulee lopettaa vähintään 1 viikko ennen ensimmäistä protokollahoidon annosta ja induktorit tulee lopettaa vähintään 2 viikkoa ennen protokollahoidon aloittamista.