Онвансертиб в комбинации с FOLFIRI и бевацизумабом для терапии второй линии у пациентов с метастатическим колоректальным раком с мутацией Kras

Критерии включения:

1. Гистологически подтвержденный метастатический и нерезектабельный колоректальный рак (КРР).
2. Документация о мутации Kras в экзоне 2, 3 или 4 в первичной опухоли или метастазах, оцененная лабораторией, сертифицированной в соответствии с Поправками для улучшения клинической лаборатории (CLIA). Участники с сопутствующими мутациями Kras и BRAF-V600 исключены из этого исследования. Участники с высокой/недостаточной репарацией несоответствия микросателлитной нестабильности (MSI-H/ddMMR) также не имеют права участвовать в этом исследовании.
3. Опухолевая ткань, фиксированная формалином и залитая парафином (FFPE), должна быть доступна для отправки в центральную лабораторию, чтобы участник имел право на участие. Если архивная биопсия ткани недоступна, участник должен получить биопсию при скрининге.
4. Возраст ≥ 18 лет.
5. Состояние эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.
6. Подписанное информированное согласие на участие в исследовании.
7. Участник не получает никакого другого стандартного лечения или экспериментального лечения рака. Допускаются участники, участвующие в неинтервенционных опросах или обсервационных исследованиях.
8. Неэффективное лечение или непереносимость фторпиримидина и оксалиплатина с бевацизумабом или без него.

8а. Участники должны были пройти системную терапию в течение 180 дней после визита для скрининга, но не могли получать противораковую терапию в течение 28 дней после запланированного первого дня лечения в исследовании.

8б. Участники должны были пройти химиотерапию на основе оксалиплатина с бевацизумабом или без него (продолжительность > 6 недель). Участники, получавшие поддерживающую терапию фторпиримидинами, имеют право на повторную провокацию оксалиплатином в комбинации с фторпиримидинами или без нее.

8в. Участники, которые получали неоадъювантную или адъювантную терапию на основе оксалиплатина/фторпиримидина и имеют рецидив или прогрессирование заболевания > 6 месяцев после последней дозы неоадъювантной или адъювантной терапии (или > 6 месяцев после операции, если адъювантная терапия не проводилась), должны будут получить Терапия на основе фторпиримидина/оксалиплатина с бевацизумабом или без него в качестве терапии первой линии при метастатическом заболевании.

8д. Участники не должны ранее получать иринотекан. 8е. Для участников с раком прямой кишки последовательная неоадъювантная и адъювантная терапия будет считаться единым системным режимом лечения запущенного заболевания.

8ф. Участники, прекратившие терапию первой линии из-за токсичности, имеют право на участие до тех пор, пока прогрессирование происходит <6 месяцев после последней дозы терапии первой линии.

9. Режим химиотерапии иринотеканом, фторурацилом [5-FU] и лейковорином (FOLFIRI) подходит для участника, как это определено исследователем.

10. Для женщины детородного возраста (WOCBP) или мужчины с партнершей-женщиной, которая является WOCBP: должен иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в течение 5 дней до зачисления.

10а. WOCBP включает всех женщин, у которых наступило менархе и которые не прошли успешную хирургическую стерилизацию (гистерэктомия, двусторонняя перевязка маточных труб или двусторонняя овариэктомия) или не находятся в постменопаузе (определяется как аменорея > 12 месяцев подряд); или женщины, получающие заместительную гормональную терапию (ЗГТ) с документально подтвержденным уровнем фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в сыворотке > 35 мМЕ/мл. Даже женщины, которые используют пероральные, имплантированные или инъекционные гормональные контрацептивы или механические средства, такие как внутриматочные спирали (ВМС) или барьерные методы (диафрагма, презервативы, спермициды) для предотвращения беременности или практикуют воздержание, или когда партнер бесплоден (например, вазэктомия), должны считаться способными к деторождению.

11. Визуализирующая компьютерная томография (КТ)/магнитно-резонансная томография (МРТ) органов грудной клетки/брюшной полости/таза или другие виды сканирования, необходимые для документирования всех очагов заболевания, выполненные в течение 21 дня до включения в исследование. Только участник с измеримым заболеванием, как определено в Критериях оценки ответа при солидных опухолях версии 1.1 (RECIST v1.1), имеет право на регистрацию. Предпочтительным методом визуализации является КТ, но допускается и МРТ.

12. Должен иметь приемлемую функцию органов. 13. Участник должен дать согласие на предоставление, а исследователь(и) должны подтвердить доступ и согласиться на предоставление репрезентативного, фиксированного формалином, парафинового блока опухолевой ткани для использования в коррелятивных анализах маркеров. Представление ткани не должно происходить до зачисления.

14. Подписанное информированное согласие на предоставление образца(ов) крови для конкретных коррелятивных анализов.

Критерий исключения:

1. Сопутствующие мутации Kras и BRAF-V600 или MSI-H/dMMR
2. Противораковая химиотерапия или биологическая терапия, проводимая в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата. Исключением является однократная доза облучения до 8 Грэй (соответствует 800 рад) с паллиативной целью для контроля боли за 14 дней до рандомизации.
3. Более одного предшествующего режима химиотерапии, назначенного в условиях метастазирования.
4. Серьезная операция в течение 6 недель до регистрации.
5. Нелеченные или симптоматические метастазы в головной мозг.
6. Женщины, которые беременны или кормят грудью.
7. Расстройства желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которые, по мнению исследователя, могут значительно препятствовать всасыванию перорального агента (например, кишечная непроходимость, активная болезнь Крона, язвенный колит, обширная резекция желудка и тонкой кишки).
8. Не может или не хочет глотать исследуемый препарат.
9. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, клинически значимые незаживающие или незаживающие раны, симптоматическую застойную сердечную недостаточность (ЗСН) класса II или выше по функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), нестабильную стенокардию. pectoris, клинически значимая сердечная аритмия, серьезное заболевание легких (одышка в покое или легкая физическая нагрузка), неконтролируемая инфекция или психическое заболевание/социальные ситуации, которые могут ограничить соблюдение требований исследования.

9а. Известная активная инфекция вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) с поддающимся измерению вирусным титром и/или активная инфекция гепатитом В или С (подходят участники, прошедшие иммунизацию против вируса гепатита В [HBV]).

9б. Известная активная инфекция SARS-CoV-2. 9в. Клинически значимый асцит или плевральный выпот. 10. Известная гиперчувствительность к 5-ФУ/лейковорину. 11. Известная гиперчувствительность к иринотекану. 12. Аномальная глюкуронизация билирубина: известный синдром Жильбера. 13. Участники с другими злокачественными новообразованиями в анамнезе, за исключением: адекватно леченного немеланомного рака кожи, радикально леченного рака in situ шейки матки или предстательной железы или других солидных опухолей, леченных лечебным путем без признаков заболевания в течение > 2 лет.

14. Любое активное заболевание, которое может сделать лечение по протоколу опасным или ухудшить способность участника получать исследуемый препарат.

15. Планируемый одновременный прием лекарственных средств, которые, как известно, удлиняют интервал QT/QTc в соответствии с рекомендациями учреждения.

16. Наличие факторов риска пируэтной тахикардии, включая семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT или нескорректированную гипокалиемию.

17. Ниже приведены критерии исключения бевацизумаба: 17a. Заболевания сердца в анамнезе: ЗСН класса II или выше по данным Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA); активная ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до включения в исследование; необследованное новое начало стенокардии в течение 3 месяцев или нестабильная стенокардия (симптомы стенокардии в покое) или сердечные аритмии, требующие антиаритмической терапии (разрешены бета-блокаторы или дигоксин).

17б. Текущая неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление [АД] > 150 мм рт. ст. или диастолическое давление > 90 мм рт. ст., несмотря на оптимальное медикаментозное лечение) и гипертонический криз или гипертоническая энцефалопатия в анамнезе.

17в. История артериальных тромботических или эмболических событий (в течение 6 месяцев до включения в исследование).

17д. Серьезное сосудистое заболевание (например, аневризма аорты, расслоение аорты, симптоматическое заболевание периферических сосудов).

17е. Признаки геморрагического диатеза или клинически значимой коагулопатии. 17ф. Обширное хирургическое вмешательство (включая открытую биопсию, серьезное травматическое повреждение и т. д.) в течение 28 дней, или ожидание необходимости серьезного хирургического вмешательства во время исследования и малое хирургическое вмешательство (за исключением установки устройства для сосудистого доступа) в течение 7 дней до исследования. зачисление на учебу.

17г. Протеинурия при скрининге, подтвержденная анализом мочи с протеинурией ≥ 2+ (участники, у которых обнаружена протеинурия ≥ 2+ при анализе мочи с помощью тест-полосок на исходном уровне, должны пройти 24-часовой сбор мочи и должны продемонстрировать ≤ 1 г белка за 24 часа, чтобы иметь право на участие).

17ч. Абдоминальный свищ, перфорация желудочно-кишечного тракта, пептическая язва или внутрибрюшной абсцесс в течение последних 6 месяцев.

17и. Продолжающаяся серьезная незаживающая рана, язва или перелом кости. 17j. Известная гиперчувствительность к любому компоненту бевацизумаба. 17к. История синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии (RPLS). 18. Использование сильных ингибиторов CYP3A4 или UGT1A1 или сильных индукторов CYP3A4. Участники, получающие в настоящее время эти агенты, которые могут перейти на альтернативную терапию, не исключены. Ингибиторы следует прекратить по крайней мере за 1 неделю до первой дозы протокольной терапии, а индукторы следует прекратить по крайней мере за 2 недели до начала протокольной терапии.