Effets du pazopanib sur l'épistaxis et l'anémie liées à la télangiectasie hémorragique héréditaire (Paz) (Paz)

Partie B

Critère d'intégration:

• Un diagnostic formel de télangiectasie hémorragique héréditaire est défini comme ayant au moins 3 des critères suivants :

  • Épistaxis spontanées et récurrentes.
  • Télangiectasies multiples aux sites caractéristiques : lèvres, cavité buccale, doigts, nez.
  • Lésions viscérales : télangiectasies gastro-intestinales, MAV pulmonaires, hépatiques, cérébrales ou rachidiennes.
  • Un parent au premier degré avec une télangiectasie hémorragique héréditaire selon ces critères.
• OU un diagnostic définitif de télangiectasie hémorragique héréditaire est défini comme ayant un diagnostic de séquençage génique de télangiectasie hémorragique héréditaire.
• Utilisation de fer IV stable et/ou transfusions sanguines stables pendant 12 semaines avant l'initiation du produit à tester.
• Doit accepter de ne pas subir de cautérisation des télangiectasies nasales ou de commencer de nouvelles thérapies pour le THH pendant l'étude.
• Les femmes en âge de procréer doivent accepter de s'abstenir ou d'utiliser une double méthode de contraception jusqu'à 4 semaines après l'arrêt du médicament.
• Capable de donner un consentement éclairé signé.
• Capable et disposé à revenir pour des visites ambulatoires aux intervalles spécifiés par le protocole.
• Capable et disposé à effectuer une surveillance de la pression artérielle à domicile.
• Capable et disposé à effectuer des mesures quotidiennes des résultats rapportés par les patients à domicile.

Doit répondre à tous les critères d'inclusion pour :

Cohorte sévère :

• Anémie principalement due au THH (selon le jugement du PI).
• Perfusion d'au moins 250 mg de fer élémentaire au cours des 12 dernières semaines ou 1 unité de sang au cours des 24 dernières semaines.
• Épistaxis en moyenne d'au moins 20 minutes par semaine sur la période de référence de six semaines.

Cohorte modérée :

• Anémie principalement due au THH (selon le jugement du PI).
• Épistaxis due au VRD pendant une durée cumulée d'au moins 20 minutes par semaine sur la période de référence de 6 semaines.
• L'épistaxis est cliniquement stable pendant les 12 semaines précédant le dépistage.

Partie B

Critère d'exclusion:

• Le participant a connu une réaction d'hypersensibilité immédiate ou retardée ou une idiosyncrasie à des médicaments chimiquement liés au pazopanib qui, de l'avis de l'investigateur, contredit sa participation.
• Présente actuellement des malformations artério-veineuses cérébrales incomplètes (MAV), des fistules artério-veineuses cérébrales ou des malformations caverneuses cérébrales (MCC) (Remarque : l'IRM n'a pas besoin d'être répétée lors du dépistage si les MAV, les fistules artério-veineuses et les MCC étaient absentes à l'examen à l'âge ≥ 18 ans).
• Présente actuellement des MAV pulmonaires perfusées avec un diamètre de l'artère nourricière ≥ 3 mm.
• Sources de saignement importantes connues autres que nasales ou gastro-intestinales.
• Utilisation systémique d'un inhibiteur du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire au cours des 4 dernières semaines, ou utilisation systémique du bevacizumab au cours des 6 semaines précédant l'inscription en raison de sa demi-vie plus longue.
• Apparition active et récente d'une diarrhée cliniquement significative.
• Tumeurs malignes actuelles ou récentes (au cours des 5 dernières années) (à l'exception des cancers de la peau autres que les mélanomes)
• Le participant a subi une intervention chirurgicale majeure (par ex. ligature chirurgicale d'une MAV) ou un traumatisme dans les 28 jours ou a subi des interventions chirurgicales mineures (par ex. retrait du cathéter d'accès veineux central) dans les 7 jours précédant l'administration, ce dernier représentant une plaie, une fracture ou un ulcère récent
• Le participant a une intervention chirurgicale prévue au cours de la période pour inclure un traitement actif et 6 semaines de suivi.
• Le participant présente des anomalies gastro-intestinales cliniquement significatives (autres que des lésions vasculaires liées à la télangiectasie hémorragique héréditaire).
• Le participant au cours des 6 mois précédant la première dose du médicament à l'étude a des antécédents d'accident vasculaire cérébral (y compris les accidents ischémiques transitoires), d'embolie pulmonaire, de thrombose veineuse profonde (TVP) non traitée, d'infarctus du myocarde ou de tout autre événement thrombotique.
• Présence d'une cardiopathie intrinsèque comme en témoigne l'un des éléments suivants : Fraction d'éjection ventriculaire gauche dérivée de l'écho < 45 % ; CAD obstructif instable ; antécédent d'IM, de PAC ou d'ICP au cours des 6 derniers mois ; Cardiomyopathies infiltrantes et/ou restrictives ; Maladie péricardique importante ; ou une insuffisance cardiaque clinique avec une maladie de la valve mitrale ou de la valve aortique plus que modérée.
• Incapable ou refusant d'arrêter l'utilisation de la liste des médicaments interdits dans la section 6.5.2 pendant au moins 14 jours ou 5 demi-vies d'un médicament (selon la plus longue) avant la randomisation et pour la durée de l'étude.
• Le participant a participé à un essai clinique et a reçu un produit expérimental dans la période suivante avant le début de la randomisation : 4 semaines, 4 demi-vies ou la durée de l'effet biologique du produit expérimental (selon la plus longue).

• Intervalle corrigé QT ≥ 450 ms, basé sur les valeurs moyennes d'intervalle corrigé QT des ECG en triple obtenus sur une brève période d'enregistrement.

  • Antécédents d'allongement prolongé de l'intervalle QT familial.
  • Tout médicament concomitant connu pour allonger l'intervalle QT.
• Hémoglobine de base moyenne
• Plaquettes < 100x10^9/L.
• Rapport international normalisé (INR) > 1,5 x limite supérieure de la normale et temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) > 1,5 x limite supérieure de la normale.
• Alanine Transaminase (ALT) > 2 x limite supérieure de la normale.
• Bilirubine > 1,5 x la limite supérieure de la normale (la bilirubine isolée > 1,5 x la limite supérieure de la normale est acceptable si la bilirubine est fractionnée et la bilirubine directe < 35 %).
• Le participant a une hypertension mal contrôlée [définie comme une pression artérielle systolique (PAS) ≥ 140 mmHg ou une pression artérielle diastolique (PAD) ≥90 mmHg.
• Insuffisance rénale substantielle (DFGe
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche dérivée de l'écho < 45 %.
• Hormone stimulant la thyroïde (TSH) > 1,5 x limite supérieure de la normale.
• Rapport protéines urinaires/créatinine > 0,3.
• Nombre de neutrophiles

Partie C Admissibilité

Tous les patients qui ont rempli la partie B et qui ont reçu un placebo seront éligibles pour la partie C.

Pour les patients qui ont reçu un médicament actif au cours de la partie B, la décision finale d'entrer dans la partie C sera basée principalement sur une discussion avec le PI basée sur la sécurité.

Les patients doivent être capables et disposés à signer l'extension ICF.