Влияние пазопаниба на наследственные геморрагические телеангиэктазии, связанные с носовым кровотечением и анемией (Paz) (Paz)

Часть Б

Критерии включения:

• Определенный диагноз наследственной геморрагической телеангиэктазии определяется при наличии не менее 3 из следующих критериев:

  • Спонтанные и рецидивирующие носовые кровотечения.
  • Множественные телеангиэктазии в характерных местах: губы, полость рта, пальцы рук, нос.
  • Висцеральные поражения: телеангиэктазии ЖКТ, легочные, печеночные, церебральные или спинальные АВМ.
  • Родственник первой степени родства с наследственными геморрагическими телеангиэктазиями по этим критериям.
• ИЛИ точный диагноз наследственной геморрагической телеангиэктазии определяется как наличие диагноза наследственной геморрагической телеангиэктазии по секвенированию генов.
• Стабильное внутривенное введение железа и/или переливание крови стабильно в течение 12 недель до начала приема тестируемого продукта.
• Должен согласиться не подвергаться прижиганию телеангиэктазий носа или начинать новые методы лечения HHT во время исследования.
• Женщины детородного возраста должны согласиться на воздержание или использование двойного метода контрацепции в течение 4 недель после прекращения приема препарата.
• Способен дать подписанное информированное согласие.
• Способен и желает возвращаться для амбулаторных посещений через указанные в протоколе интервалы времени.
• Умеет и хочет проводить мониторинг артериального давления в домашних условиях.
• Способны и готовы выполнять ежедневные измерения исходов, сообщаемые пациентами, дома.

Должен соответствовать всем критериям включения:

Тяжелая когорта:

• Анемия преимущественно вследствие ГГТ (по оценке ИП).
• Инфузия не менее 250 мг элементарного железа за последние 12 недель или 1 единица крови за последние 24 недели.
• Носовое кровотечение в среднем не менее 20 минут в неделю в течение шестинедельного базового уровня.

Умеренная когорта:

• Анемия преимущественно вследствие ГГТ (по оценке ИП).
• Носовое кровотечение из-за HHT в течение кумулятивной продолжительности не менее 20 минут в неделю в течение 6 недель исходного уровня.
• Носовое кровотечение клинически стабильно в течение 12 недель до скрининга.

Часть Б

Критерий исключения:

• У участника была известна реакция гиперчувствительности немедленного или замедленного действия или идиосинкразия на препараты, химически родственные пазопанибу, что, по мнению исследователя, противоречит их участию.
• В настоящее время имеет неполные церебральные артериовенозные мальформации (АВМ), церебральные артериовенозные фистулы или церебральные кавернозные мальформации (СКМ) (Примечание: МРТ не нужно повторять при скрининге, если АВМ, артериовенозные фистулы и СКМ отсутствовали на сканировании в возрасте ≥ 18 лет).
• В настоящее время имеет перфузионные легочные АВМ с диаметром питающей артерии ≥ 3 мм.
• Известные значительные источники кровотечения, кроме носовых или желудочно-кишечных.
• Системное применение ингибитора фактора роста эндотелия сосудов в течение последних 4 недель или системное применение бевацизумаба в течение 6 недель до включения в исследование из-за его более длительного периода полувыведения.
• Активное и недавнее начало клинически значимой диареи.
• Текущие или недавние (за последние 5 лет) злокачественные новообразования (кроме немеланомного рака кожи)
• Участник перенес серьезную операцию (например, хирургическая перевязка АВМ) или травма в течение 28 дней или небольшие хирургические вмешательства (например, удаление центральной венозной линии доступа) в течение 7 дней до введения дозы, причем последнее соответствует недавней ране, перелому или язве.
• Участнику запланирована операция в течение этого периода, включающая активное лечение и 6 недель наблюдения.
• У участника есть клинически значимые желудочно-кишечные аномалии (кроме наследственных геморрагических телеангиэктазий, связанных с сосудистыми поражениями).
• У участника в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата в анамнезе были нарушения мозгового кровообращения (включая транзиторные ишемические атаки), тромбоэмболия легочной артерии, нелеченый тромбоз глубоких вен (ТГВ), инфаркт миокарда или любое другое тромботическое событие.
• Наличие врожденного порока сердца, о чем свидетельствует любой из следующих признаков: фракция выброса левого желудочка по эхо-сигналу < 45%; Нестабильная обструктивная ИБС; История ИМ, КШ или ЧКВ за последние 6 месяцев; Инфильтративные и/или рестриктивные кардиомиопатии; Значительное заболевание перикарда; или клиническая сердечная недостаточность с более чем умеренным поражением митрального клапана или аортального клапана.
• Неспособность или нежелание прекратить использование запрещенных препаратов, перечисленных в Разделе 6.5.2, в течение по крайней мере 14 дней или 5 периодов полураспада препарата (в зависимости от того, что дольше) до рандомизации и на протяжении всего исследования.
• Участник участвовал в клиническом исследовании и получил исследуемый продукт в течение следующего периода времени до начала рандомизации: 4 недели, 4 периода полувыведения или продолжительность биологического действия исследуемого продукта (в зависимости от того, что дольше).

• Интервал с поправкой на QT ≥450 мс, основанный на усредненных значениях интервала с поправкой на QT в трех экземплярах ЭКГ, полученных за короткий период записи.

  • История семейного удлинения интервала QT.
  • Любое сопутствующее лекарство, известное как удлиняющее интервал QT.
• Средний базовый уровень гемоглобина
• Тромбоциты < 100x10^9/л.
• Международное нормализованное отношение (МНО) > 1,5 x верхний предел нормы и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) > 1,5 x верхний предел нормы.
• Аланинтрансаминаза (АЛТ) более чем в 2 раза превышает верхнюю границу нормы.
• Билирубин > 1,5x верхней границы нормы (выделенный билирубин > 1,5x верхней границы нормы допустим, если билирубин фракционирован, а прямой билирубин < 35%).
• У участника плохо контролируемая гипертензия [определяемая как систолическое артериальное давление (САД) ≥ 140 мм рт.ст. или диастолическое артериальное давление (ДАД) ≥90 мм рт.ст.
• Субстантивное заболевание почек (рСКФ
• Эхокардиографическая фракция выброса левого желудочка <45%.
• Тиреотропный гормон (ТТГ) > 1,5 x верхняя граница нормы.
• Отношение белка мочи к креатинину > 0,3.
• Количество нейтрофилов

Часть C Право на участие

Все пациенты, прошедшие часть B и получавшие плацебо, будут иметь право на участие в части C.

Для тех пациентов, которые получали активное лекарство во время части B, окончательное решение о включении в часть C будет основываться в первую очередь на обсуждении с PI на основе безопасности.

Пациенты должны иметь возможность и желание подписать Расширенную МКФ.