遺伝性出血性毛細血管拡張症関連鼻出血および貧血（Paz）に対するパゾパニブの効果 (Paz)

パートB

包含基準:

• 遺伝性出血性毛細血管拡張症の確定診断は、以下の基準のうち少なくとも 3 つを満たしていると定義されます。

  • 自然発生的および反復性鼻出血。
  • 特徴的な部位での複数の毛細血管拡張症: 唇、口腔、指、鼻。
  • 内臓病変：GI毛細血管拡張症、肺、肝臓、脳または脊髄のAVM。
  • これらの基準によると、遺伝性出血性毛細血管拡張症の第一度近親者。
• または、遺伝性出血性毛細血管拡張症の確定診断は、遺伝性出血性毛細血管拡張症の遺伝子配列診断を有することとして定義されます。
• -安定したIV鉄の使用および/または輸血は、テスト製品の開始前の12週間安定しています。
• -鼻の毛細血管拡張症の焼灼を受けないこと、または研究中にHHTの新しい治療法を開始しないことに同意する必要があります。
• 出産の可能性のある女性は、薬物中止後 4 週間まで禁欲または二重避妊法を使用することに同意する必要があります。
• -署名されたインフォームドコンセントを与えることができます。
• -プロトコルで指定された間隔で外来訪問に戻ることができ、喜んで戻る。
• -自宅で血圧モニタリングを完了することができ、喜んで完了します。
• -自宅で毎日の患者報告結果の測定を完了することができ、喜んで完了します。

次のいずれかのすべての包含基準を満たす必要があります。

重症コホート:

• 主にHHTによる貧血（PIの判断）。
• 過去 12 週間に少なくとも 250 mg の元素鉄を注入するか、過去 24 週間に 1 単位の血液を注入する。
• -6週間のベースラインで週に平均20分以上の鼻出血。

中程度のコホート:

• 主にHHTによる貧血（PIの判断）。
• -6週間のベースラインで週に少なくとも20分の累積期間のHHTによる鼻出血。
• 鼻出血は、スクリーニング前の 12 週間は臨床的に安定しています。

パートB

除外基準:

• -参加者は、パゾパニブに化学的に関連する薬物に対する即時型または遅延型の過敏反応または特異性を知っており、研究者の意見では参加に反しています。
• -現在、不完全な脳動静脈奇形（AVM）、脳動静脈瘻、または脳海綿体奇形（CCM）があります（注：AVM、動静脈瘻およびCCMがスキャンに存在しない場合、スクリーニング時にMRIスキャンを繰り返す必要はありません18歳以上）。
• -現在、栄養動脈の直径が3mm以上の肺AVMを灌流しています。
• -鼻または胃腸以外の既知の重大な出血源。
• -過去4週間の血管内皮増殖因子阻害剤の全身使用、または半減期が長いため、登録前の6週間のベバシズマブの全身使用。
• 臨床的に重大な下痢の活動的かつ最近の発症。
• -現在または最近（過去5年間）の悪性腫瘍（非黒色腫皮膚がんを除く）
• 参加者は大手術を受けています（例： AVM の外科的結紮）または 28 日以内の外傷、または軽微な外科的処置（例： 中心静脈アクセスラインの除去）投与前7日以内、後者は最近の創傷、骨折または潰瘍を表す
• -参加者は、積極的な治療と6週間のフォローアップを含む期間中に計画された手術を受けます。
• -参加者は臨床的に重大な胃腸の異常を持っています（遺伝性出血性毛細血管拡張症に関連する血管病変以外）。
• -治験薬の初回投与前6か月間の参加者は、脳血管障害（一過性脳虚血発作を含む）、肺塞栓症、未治療の深部静脈血栓症（DVT）、心筋梗塞、またはその他の血栓イベントの病歴があります。
• -次のいずれかによって証明される内因性心疾患の存在：エコー由来の左心室駆出率<45％;不安定な閉塞性 CAD; -過去6か月間のMI、またはCABG、またはPCIの病歴;浸潤性および/または拘束性心筋症;重大な心膜疾患;または中等度以上の僧帽弁または大動脈弁疾患を伴う臨床的心不全。
• -セクション6.5.2の禁止薬物リストの使用を少なくとも14日間または5半減期（どちらか長い方）の使用を中止できない、または中止したくない 無作為化の前および研究期間中。
• -参加者は臨床試験に参加し、無作為化の開始前の次の期間内に治験薬を受け取りました：4週間、4半減期、または治験薬の生物学的効果の期間（いずれか長い方）。

• QT補正間隔≥450ミリ秒、短い記録期間にわたって取得された3回のECGの平均QT補正間隔値に基づいています。

  • -家族性QT延長の病歴。
  • -QTを延長することが知られている併用薬。
• 平均ベースライン ヘモグロビン
• 血小板 < 100x10^9 /L。
• -国際正規化比（INR）> 1.5 x 正常上限および活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）> 1.5 x 正常上限。
• アラニントランスアミナーゼ (ALT) が正常値の上限の 2 倍を超える。
• ビリルビンが正常値の上限の 1.5 倍を超える（ビリルビンが分画され、直接ビリルビンが 35% 未満の場合、分離型ビリルビンは正常値の上限の 1.5 倍を超えても許容されます）。
• -参加者は高血圧のコントロールが不十分です[収縮期血圧（SBP）≥140 mmHgまたは拡張期血圧（DBP）≥90 mmHgとして定義されます。
• 実質的な腎疾患 (eGFR
• -エコー由来の左心室駆出率が45％未満。
• 甲状腺刺激ホルモン (TSH) > 1.5 x 正常上限。
• 尿タンパク対クレアチニン比 > 0.3。
• 好中球数

パート C 適格性

パート B を完了し、プラセボを投与されたすべての患者は、パート C の対象となります。

パート B で実薬を投与された患者の場合、パート C に入る最終決定は、主に安全性に基づく PI との話し合いに基づいて行われます。

患者は拡張ICFに署名することができ、署名する意思がなければなりません。