Efectos de pazopanib sobre la epistaxis y la anemia relacionadas con la telangiectasia hemorrágica hereditaria (Paz) (Paz)

Parte B

Criterios de inclusión:

• Un diagnóstico definitivo de telangiectasia hemorrágica hereditaria se define como tener al menos 3 de los siguientes criterios:

  • Epistaxis espontánea y recurrente.
  • Múltiples telangiectasias en sitios característicos: labios, cavidad oral, dedos, nariz.
  • Lesiones viscerales: telangiectasias gastrointestinales, MAV pulmonares, hepáticas, cerebrales o espinales.
  • Un familiar de primer grado con telangiectasia hemorrágica hereditaria según estos criterios.
• O un diagnóstico definitivo de telangiectasia hemorrágica hereditaria se define como tener un diagnóstico de secuenciación de genes de telangiectasia hemorrágica hereditaria.
• Uso estable de hierro intravenoso y/o transfusiones de sangre estables durante 12 semanas antes del inicio del producto de prueba.
• Debe aceptar no someterse a cauterización de telangiectasias nasales o comenzar nuevas terapias para HHT mientras esté en estudio.
• Las mujeres en edad fértil deben aceptar la abstinencia o usar métodos anticonceptivos dobles hasta 4 semanas después de la terminación del medicamento.
• Capaz de dar consentimiento informado firmado.
• Capaz y dispuesto a regresar para visitas ambulatorias en los intervalos especificados en el protocolo.
• Capaz y dispuesto a completar el control de la presión arterial en el hogar.
• Capaz y dispuesto a completar las mediciones de resultados diarias informadas por el paciente en el hogar.

Debe cumplir con todos los criterios de inclusión para:

Cohorte grave:

• Anemia debida principalmente a HHT (a juicio del IP).
• Infusión de al menos 250 mg de hierro elemental en las últimas 12 semanas, o 1 unidad de sangre en las últimas 24 semanas.
• Epistaxis con un promedio de al menos 20 minutos por semana durante la línea de base de seis semanas.

Cohorte moderada:

• Anemia debida principalmente a HHT (a juicio del IP).
• Epistaxis debido a HHT por una duración acumulada de al menos 20 minutos por semana durante las 6 semanas de referencia.
• La epistaxis es clínicamente estable durante las 12 semanas previas a la Selección.

Parte B

Criterio de exclusión:

• El participante ha conocido reacción de hipersensibilidad inmediata o retardada o idiosincrasia a fármacos químicamente relacionados con pazopanib que, en opinión del investigador, contradice su participación.
• Actualmente tiene malformaciones arteriovenosas cerebrales (MAV) incompletas, fístulas arteriovenosas cerebrales o malformaciones cavernosas cerebrales (MCC) (Nota: no es necesario repetir la resonancia magnética en la selección si las MAV, las fístulas arteriovenosas y las MCC no estaban presentes en una exploración a la edad ≥ 18 años).
• Actualmente tiene malformaciones arteriovenosas pulmonares perfundidas con un diámetro de la arteria de alimentación ≥ 3 mm.
• Fuentes significativas conocidas de sangrado distintas a las nasales o gastrointestinales.
• Uso sistémico de un inhibidor del factor de crecimiento endotelial vascular en las últimas 4 semanas, o uso sistémico de bevacizumab en las 6 semanas anteriores a la inscripción debido a su vida media más larga.
• Inicio activo y reciente de diarrea clínicamente significativa.
• Neoplasias malignas actuales o recientes (en los últimos 5 años) (excepto cánceres de piel no melanoma)
• El participante se ha sometido a una cirugía mayor (p. ligadura quirúrgica de una MAV) o trauma dentro de los 28 días o tuvo procedimientos quirúrgicos menores (p. extracción de la línea de acceso venoso central) dentro de los 7 días anteriores a la dosificación, lo último representa una herida, fractura o úlcera reciente
• El participante tiene una cirugía planificada durante el período para incluir tratamiento activo y 6 semanas de seguimiento.
• El participante tiene anomalías gastrointestinales clínicamente significativas (aparte de las lesiones vasculares relacionadas con la telangiectasia hemorrágica hereditaria).
• El participante durante los 6 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio tiene antecedentes de accidente cerebrovascular (incluidos los ataques isquémicos transitorios), embolia pulmonar, trombosis venosa profunda (TVP) no tratada, infarto de miocardio o cualquier otro evento trombótico.
• Presencia de enfermedad cardíaca intrínseca evidenciada por cualquiera de los siguientes: Fracción de eyección del ventrículo izquierdo derivada de eco < 45%; CAD obstructiva inestable; antecedentes de MI, CABG o PCI en los últimos 6 meses; Miocardiopatías infiltrativas y/o restrictivas; Enfermedad pericárdica significativa; o insuficiencia cardíaca clínica con enfermedad de la válvula mitral o de la válvula aórtica más que moderada.
• No poder o no querer interrumpir el uso de los medicamentos prohibidos enumerados en la Sección 6.5.2 durante al menos 14 días o 5 vidas medias de un fármaco (lo que sea más largo) antes de la aleatorización y durante la duración del estudio.
• El participante ha participado en un ensayo clínico y ha recibido un producto en investigación dentro del siguiente período de tiempo antes del inicio de la aleatorización: 4 semanas, 4 vidas medias o la duración del efecto biológico del producto en investigación (lo que sea más largo).

• Intervalo corregido de QT ≥450 mseg, basado en valores de intervalo corregido de QT promediados de ECG triplicados obtenidos durante un breve período de registro.

  • Antecedentes de QT prolongado familiar.
  • Cualquier medicación concomitante conocida por prolongar el QT.
• Hemoglobina basal promedio
• Plaquetas < 100x10^9 /L.
• Cociente internacional normalizado (INR) >1,5 x límite superior normal y tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) >1,5 x límite superior normal.
• Alanina Transaminasa (ALT) >2 veces el límite superior de lo normal.
• Bilirrubina >1,5 veces el límite superior normal (la bilirrubina aislada >1,5 veces el límite superior normal es aceptable si la bilirrubina se fracciona y la bilirrubina directa < 35%).
• El participante tiene hipertensión mal controlada [definida como presión arterial sistólica (PAS) ≥ 140 mmHg o presión arterial diastólica (PAD) ≥ 90 mmHg.
• Enfermedad renal sustantiva (eGFR
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo derivada de eco < 45%.
• Hormona estimulante de la tiroides (TSH) > 1,5 veces el límite superior de lo normal.
• Proporción de proteína en orina a creatinina > 0,3.
• recuento de neutrófilos

Elegibilidad de la Parte C

Todos los pacientes que completaron la Parte B y que recibieron placebo serán elegibles para la Parte C.

Para aquellos pacientes que recibieron el fármaco activo durante la Parte B, la decisión final de ingresar a la Parte C se basará principalmente en la discusión con el PI sobre la base de la seguridad.

Los pacientes deben poder y estar dispuestos a firmar la extensión ICF.