Auswirkungen von Pazopanib auf hereditäre hämorrhagische Teleangiektasien im Zusammenhang mit Nasenbluten und Anämie (Paz) (Paz)

Teil B

Einschlusskriterien:

• Eine sichere Diagnose einer hereditären hämorrhagischen Teleangiektasie wird definiert, wenn mindestens 3 der folgenden Kriterien vorliegen:

  • Spontane und wiederkehrende Epistaxis.
  • Multiple Teleangiektasien an charakteristischen Stellen: Lippen, Mundhöhle, Finger, Nase.
  • Viszerale Läsionen: GI-Teleangiektasien, pulmonale, hepatische, zerebrale oder spinale AVMs.
  • Ein Verwandter ersten Grades mit hereditärer hämorrhagischer Teleangiektasie gemäß diesen Kriterien.
• ODER eine definitive Diagnose einer hereditären hämorrhagischen Teleangiektasie ist definiert als Vorliegen einer Gensequenzierungsdiagnose einer hereditären hämorrhagischen Teleangiektasie.
• Stabile IV-Eisenanwendung und/oder Bluttransfusionen stabil für 12 Wochen vor Beginn des Testprodukts.
• Muss zustimmen, sich während des Studiums keiner Kauterisation nasaler Teleangiektasien zu unterziehen oder neue Therapien für HHT zu beginnen.
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen einer Abstinenz oder der Anwendung einer doppelten Verhütungsmethode bis 4 Wochen nach Beendigung des Arzneimittels zustimmen.
• Kann eine unterzeichnete Einverständniserklärung abgeben.
• In der Lage und bereit, in den im Protokoll festgelegten Intervallen zu ambulanten Besuchen zurückzukehren.
• In der Lage und bereit, die Blutdruckmessung zu Hause durchzuführen.
• In der Lage und bereit, täglich von Patienten gemeldete Ergebnismessungen zu Hause durchzuführen.

Muss alle Einschlusskriterien erfüllen für:

Schwere Kohorte:

• Anämie hauptsächlich aufgrund von HHT (nach Einschätzung des PI).
• Infusion von mindestens 250 mg elementarem Eisen in den letzten 12 Wochen oder 1 Einheit Blut in den letzten 24 Wochen.
• Epistaxis von durchschnittlich mindestens 20 Minuten pro Woche über die sechswöchige Grundlinie.

Moderate Kohorte:

• Anämie hauptsächlich aufgrund von HHT (nach Einschätzung des PI).
• Epistaxis aufgrund von HHT für eine kumulative Dauer von mindestens 20 Minuten pro Woche über die 6-wöchige Baseline.
• Epistaxis ist während der 12 Wochen vor dem Screening klinisch stabil.

Teil B

Ausschlusskriterien:

• Der Teilnehmer hat eine unmittelbare oder verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion oder Idiosynkrasie auf Arzneimittel, die chemisch mit Pazopanib verwandt sind, die nach Ansicht des Prüfarztes seiner Teilnahme widersprechen.
• Hat derzeit unvollständige zerebrale arteriovenöse Fehlbildungen (AVMs), zerebrale arteriovenöse Fisteln oder zerebrale kavernöse Fehlbildungen (CCMs) (Hinweis: Der MRT-Scan muss beim Screening nicht wiederholt werden, wenn AVMs, arteriovenöse Fisteln und CCMs bei einem Scan nicht vorhanden waren im Alter ≥ 18 Jahre).
• Hat derzeit perfundierte pulmonale AVM mit einem Durchmesser der versorgenden Arterie von ≥ 3 mm.
• Bekannte signifikante Blutungsquellen außer nasal oder gastrointestinal.
• Systemische Anwendung eines Inhibitors des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors in den letzten 4 Wochen oder systemische Anwendung von Bevacizumab in den 6 Wochen vor der Aufnahme aufgrund seiner längeren Halbwertszeit.
• Aktiver und kürzlich aufgetretener klinisch signifikanter Durchfall.
• Aktuelle oder kürzlich (in den letzten 5 Jahren) aufgetretene bösartige Erkrankungen (außer Nicht-Melanom-Hautkrebs)
• Der Teilnehmer hatte eine größere Operation (z. chirurgische Ligatur einer AVM) oder Trauma innerhalb von 28 Tagen oder hatte kleinere chirurgische Eingriffe (z. Entfernung des zentralvenösen Zugangs) innerhalb von 7 Tagen vor der Verabreichung, wobei letzteres eine kürzlich aufgetretene Wunde, Fraktur oder ein Geschwür darstellt
• Der Teilnehmer hat während des Zeitraums eine geplante Operation, die eine aktive Behandlung und eine 6-wöchige Nachsorge umfasst.
• Der Teilnehmer hat klinisch signifikante gastrointestinale Anomalien (außer erblichen hämorrhagischen Teleangiektasien-bedingten Gefäßläsionen).
• Der Teilnehmer hat in den 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments eine Vorgeschichte von zerebrovaskulären Ereignissen (einschließlich vorübergehender ischämischer Attacken), Lungenembolie, unbehandelter tiefer Venenthrombose (TVT), Myokardinfarkt oder einem anderen thrombotischen Ereignis.
• Vorliegen einer intrinsischen Herzerkrankung, nachgewiesen durch eines der folgenden: echoabgeleitete linksventrikuläre Ejektionsfraktion < 45 %; Instabile obstruktive KHK; Geschichte von MI oder CABG oder PCI in den letzten 6 Monaten; infiltrative und/oder restriktive Kardiomyopathien; Signifikante Perikarderkrankung; oder klinische Herzinsuffizienz mit mehr als mittelschwerer Mitralklappen- oder Aortenklappenerkrankung.
• Unfähig oder nicht bereit, die Verwendung von verbotenen Medikamenten, die in Abschnitt 6.5.2 aufgeführt sind, für mindestens 14 Tage oder 5 Halbwertszeiten eines Medikaments (je nachdem, was länger ist) vor der Randomisierung und für die Dauer der Studie einzustellen.
• Der Teilnehmer hat an einer klinischen Studie teilgenommen und innerhalb des folgenden Zeitraums vor Beginn der Randomisierung ein Prüfpräparat erhalten: 4 Wochen, 4 Halbwertszeiten oder die Dauer der biologischen Wirkung des Prüfpräparats (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist).

• Korrigiertes QT-Intervall ≥450 ms, basierend auf den gemittelten Werten des korrigierten QT-Intervalls von Dreifach-EKGs, die über einen kurzen Aufzeichnungszeitraum erhalten wurden.

  • Vorgeschichte von familiär verlängertem QT.
  • Alle begleitenden Medikamente, von denen bekannt ist, dass sie QT verlängern.
• Durchschnittliches Ausgangshämoglobin
• Blutplättchen < 100x10^9/L.
• International Normalized Ratio (INR) >1,5 x Obergrenze des Normalwertes und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) >1,5 x Obergrenze des Normalwertes.
• Alanin-Transaminase (ALT) >2 x Obergrenze des Normalwerts.
• Bilirubin > 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (isoliertes Bilirubin > 1,5 x Obergrenze des Normalwerts ist akzeptabel, wenn Bilirubin fraktioniert und direktes Bilirubin < 35 %) ist.
• Der Teilnehmer hat schlecht kontrollierten Bluthochdruck [definiert als systolischer Blutdruck (SBP) ≥ 140 mmHg oder diastolischer Blutdruck (DBP) ≥ 90 mmHg.
• Substanzielle Nierenerkrankung (eGFR
• Echo abgeleitete linksventrikuläre Ejektionsfraktion < 45 %.
• Schilddrüsen-stimulierendes Hormon (TSH) > 1,5 x Obergrenze des Normalwerts.
• Protein-Kreatinin-Verhältnis im Urin > 0,3.
• Anzahl der Neutrophilen

Teil C Berechtigung

Alle Patienten, die Teil B abgeschlossen und Placebo erhalten haben, kommen für Teil C in Frage.

Bei Patienten, die während Teil B ein aktives Medikament erhalten haben, basiert die endgültige Entscheidung zur Teilnahme an Teil C hauptsächlich auf der Diskussion mit dem PI auf der Grundlage der Sicherheit.

Patienten müssen in der Lage und bereit sein, die Erweiterung ICF zu unterzeichnen.