Pazopanibs virkning på arvelig hæmoragisk telangiektasi-relateret næseblødning og anæmi (Paz) (Paz)

Del B

Inklusionskriterier:

• En sikker diagnose af arvelig hæmoragisk telangiektasi er defineret som at have mindst 3 af følgende kriterier:

  • Spontan og tilbagevendende epistaxis.
  • Flere telangiektasier på karakteristiske steder: læber, mundhule, fingre, næse.
  • Viscerale læsioner: GI telangiektasi, pulmonal, hepatisk, cerebral eller spinal AVM.
  • En førstegradsslægtning med arvelig hæmoragisk telangiektasi i henhold til disse kriterier.
• ELLER en sikker diagnose af arvelig hæmoragisk telangiektasi er defineret som at have en gensekventeringsdiagnose på arvelig hæmoragisk telangiektasi.
• Stabil IV jernbrug og/eller blodtransfusioner stabile i 12 uger før påbegyndelse af testproduktet.
• Skal acceptere ikke at gennemgå kauterisering af nasale telangiektasier eller at påbegynde nye behandlinger for HHT, mens du er på studiet.
• Kvinder i den fødedygtige alder skal acceptere afholdenhed eller at bruge dobbeltmetodeprævention indtil 4 uger efter lægemiddelophør.
• I stand til at give underskrevet informeret samtykke.
• Kan og er villig til at vende tilbage til ambulante besøg med de protokol angivne intervaller.
• Kan og er villig til at gennemføre blodtryksmåling derhjemme.
• Kunne og villige til at gennemføre daglige patientrapporterede resultatmålinger derhjemme.

Skal opfylde alle inklusionskriterierne for enten:

Alvorlig kohorte:

• Anæmi hovedsageligt på grund af HHT (efter PI's vurdering).
• Infusion af mindst 250 mg elementært jern inden for de sidste 12 uger eller 1 enhed blod inden for de sidste 24 uger.
• Epistaxis i gennemsnit mindst 20 minutter om ugen over den seks uger lange baseline.

Moderat kohorte:

• Anæmi hovedsageligt på grund af HHT (efter PI's vurdering).
• Epistaxis på grund af HHT i en kumulativ varighed på mindst 20 minutter om ugen over 6 ugers baseline.
• Epistaxis er klinisk stabil i de 12 uger før screening.

Del B

Ekskluderingskriterier:

• Deltageren har kendt øjeblikkelig eller forsinket overfølsomhedsreaktion eller idiosynkrasi over for lægemidler, der er kemisk relateret til pazopanib, som efter investigators mening modsiger deres deltagelse.
• Har i øjeblikket ufuldstændige cerebrale arteriovenøse misdannelser (AVM'er), cerebrale arteriovenøse fistler eller cerebrale cavernøse misdannelser (CCM'er) (Bemærk: MR-scanning behøver ikke at blive gentaget ved screening, hvis AVM'er, arteriovenøse fistler og CCM'er var fraværende på en ACM-skanning i en alder ≥ 18 år).
• Har i øjeblikket perfunderede pulmonale AVM'er med fødearteriediameter ≥ 3 mm.
• Kendte betydelige blødningskilder andre end nasale eller gastrointestinale.
• Systemisk brug af en vaskulær endotelvækstfaktorhæmmer i de seneste 4 uger eller systemisk brug af bevacizumab i de 6 uger før indskrivning på grund af dens længere halveringstid.
• Aktiv og nylig opstået klinisk signifikant diarré.
• Aktuelle eller nylige (i de sidste 5 år) maligniteter (undtagen ikke-melanom hudkræft)
• Deltageren har fået foretaget en større operation (f.eks. kirurgisk ligering af en AVM) eller traume inden for 28 dage eller haft mindre kirurgiske indgreb (f.eks. fjernelse af central venøs adgangsledning) inden for 7 dage før dosering, hvor sidstnævnte repræsenterer et nyligt sår, brud eller sår
• Deltageren har en planlagt operation i perioden med aktiv behandling og 6 ugers opfølgning.
• Deltageren har klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter (bortset fra arvelige hæmoragiske telangiektasi-relaterede vaskulære læsioner).
• Deltageren i de 6 måneder forud for første dosis af undersøgelseslægemidlet har en historie med cerebrovaskulær ulykke (inklusive forbigående iskæmiske anfald), lungeemboli, ubehandlet dyb venetrombose (DVT), myokardieinfarkt eller enhver anden trombotisk hændelse.
• Tilstedeværelse af iboende hjertesygdom som påvist af et af følgende: Ekko-afledt venstre ventrikulær ejektionsfraktion < 45 %; Ustabil obstruktiv CAD; historie med MI, eller CABG eller PCI i de sidste 6 måneder; Infiltrative og/eller restriktive kardiomyopatier; Betydelig perikardiesygdom; eller klinisk hjertesvigt med mere end moderat mitralklap eller aortaklapsygdom.
• Ude af stand til eller uvillig til at afbryde brugen af ​​forbudte medikamenter i sektion 6.5.2 i mindst 14 dage eller 5 halveringstider af et lægemiddel (alt efter hvad der er længst) før randomiseringen og i undersøgelsens varighed.
• Deltageren har deltaget i et klinisk forsøg og har modtaget et forsøgsprodukt inden for følgende tidsrum forud for start af randomisering: 4 uger, 4 halveringstider eller varigheden af ​​den biologiske effekt af forsøgsproduktet (alt efter hvad der er længst).

• QT-korrigeret interval ≥450 msek, baseret på gennemsnitlige QT-korrigerede intervalværdier for tredobbelte EKG'er opnået over en kort registreringsperiode.

  • Anamnese med familiær forlænget QT.
  • Enhver samtidig medicin, som vides at forlænge QT.
• Gennemsnitlig baseline hæmoglobin
• Blodplader < 100x10^9 /L.
• International normaliseret ratio (INR) >1,5 x øvre grænse for normal og aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) >1,5 x øvre normalgrænse.
• Alanintransaminase (ALT) >2 x øvre normalgrænse.
• Bilirubin >1,5x øvre normalgrænse (isoleret bilirubin >1,5x øvre normalgrænse er acceptabel, hvis bilirubin er fraktioneret og direkte bilirubin < 35%).
• Deltageren har dårligt kontrolleret hypertension [defineret som systolisk blodtryk (SBP) ≥ 140 mmHg eller diastolisk blodtryk (DBP) ≥90 mmHg.
• Substantiv nyresygdom (eGFR
• Ekko-afledt venstre ventrikulær ejektionsfraktion < 45%.
• Skjoldbruskkirtelstimulerende hormon (TSH) > 1,5 x øvre normalgrænse.
• Urin protein til kreatinin ratio > 0,3.
• Neutrofiltal

Del C Berettigelse

Alle patienter, der fuldførte del B, og som fik placebo, vil være berettigede til del C.

For de patienter, der modtog aktivt lægemiddel under del B, vil den endelige beslutning om at gå ind i del C primært være baseret på diskussion med PI baseret på sikkerhed.

Patienter skal kunne og være villige til at underskrive Extension ICF.