Wpływ pazopanibu na dziedziczne krwotoczne teleangiektazje związane z krwawieniem z nosa i niedokrwistością (Paz) (Paz)

Część B

Kryteria przyjęcia:

• Pewne rozpoznanie dziedzicznej teleangiektazji krwotocznej definiuje się jako spełnienie co najmniej 3 z następujących kryteriów:

  • Spontaniczne i nawracające krwawienia z nosa.
  • Liczne teleangiektazje w charakterystycznych miejscach: usta, jama ustna, palce, nos.
  • Zmiany trzewne: teleangiektazje żołądkowo-jelitowe, AVM w płucach, wątrobie, mózgu lub rdzeniu kręgowym.
  • Krewny pierwszego stopnia z dziedziczną teleangiektazją krwotoczną zgodnie z tymi kryteriami.
• LUB definitywne rozpoznanie dziedzicznej teleangiektazji krwotocznej definiuje się jako rozpoznanie dziedzicznej teleangiektazji krwotocznej metodą sekwencjonowania genów.
• Stabilne stosowanie żelaza IV i/lub transfuzje krwi są stabilne przez 12 tygodni przed rozpoczęciem stosowania produktu testowego.
• Musi zgodzić się nie poddawać kauteryzacji teleangiektazji nosa ani nie rozpoczynać nowych terapii HHT podczas nauki.
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na abstynencję lub stosowanie podwójnej metody antykoncepcji do 4 tygodni po odstawieniu leku.
• Zdolny do wyrażenia świadomej zgody podpisanej.
• Zdolność i chęć powrotu na wizyty ambulatoryjne w określonych w protokole odstępach czasu.
• Zdolny i chętny do pełnego monitorowania ciśnienia krwi w domu.
• Zdolny i chętny do wykonywania codziennych pomiarów wyników zgłaszanych przez pacjentów w domu.

Musi spełniać wszystkie kryteria włączenia dla:

Ciężka kohorta:

• Anemia spowodowana głównie HHT (w ocenie PI).
• Infuzja co najmniej 250 mg żelaza pierwiastkowego w ciągu ostatnich 12 tygodni lub 1 jednostka krwi w ciągu ostatnich 24 tygodni.
• Krwawienie z nosa średnio co najmniej 20 minut tygodniowo w ciągu sześciu tygodni linii podstawowej.

Umiarkowana kohorta:

• Anemia spowodowana głównie HHT (w ocenie PI).
• Krwawienie z nosa spowodowane HHT przez łączny czas trwania co najmniej 20 minut tygodniowo w okresie wyjściowym 6 tygodni.
• Krwawienie z nosa jest klinicznie stabilne w ciągu 12 tygodni poprzedzających badanie przesiewowe.

Część B

Kryteria wyłączenia:

• U uczestnika stwierdzono natychmiastową lub opóźnioną reakcję nadwrażliwości lub idiosynkrazję na leki chemicznie spokrewnione z pazopanibem, co w opinii badacza jest sprzeczne z jego udziałem.
• Obecnie ma niekompletne malformacje tętniczo-żylne mózgu (AVM), przetoki tętniczo-żylne mózgu lub malformacje jamiste mózgu (CCM) (Uwaga: badanie MRI nie musi być powtarzane podczas badań przesiewowych, jeśli na skanie nie było AVM, przetok tętniczo-żylnych i CCM w wieku ≥ 18 lat).
• Obecnie ma perfundowane płucne AVM o średnicy tętnicy zasilającej ≥ 3 mm.
• Znane znaczące źródła krwawienia inne niż nosowe lub żołądkowo-jelitowe.
• Ogólnoustrojowe stosowanie inhibitora czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego w ciągu ostatnich 4 tygodni lub ogólnoustrojowe stosowanie bewacyzumabu w ciągu 6 tygodni przed włączeniem do badania ze względu na jego dłuższy okres półtrwania.
• Aktywna i niedawna klinicznie istotna biegunka.
• Obecne lub niedawno przebyte (w ciągu ostatnich 5 lat) nowotwory złośliwe (z wyjątkiem nieczerniakowych raków skóry)
• Uczestnik przeszedł poważną operację (np. chirurgiczne podwiązanie AVM) lub uraz w ciągu 28 dni lub miał drobne zabiegi chirurgiczne (np. usunięcie dostępu do żyły centralnej) w ciągu 7 dni przed podaniem dawki, przy czym to ostatnie oznacza niedawną ranę, złamanie lub owrzodzenie
• Uczestnik ma zaplanowaną operację w okresie obejmującym aktywne leczenie i 6 tygodni obserwacji.
• Uczestnik ma klinicznie istotne nieprawidłowości żołądkowo-jelitowe (inne niż dziedziczne krwotoczne teleangiektazje związane ze zmianami naczyniowymi).
• Uczestnik w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku miał w wywiadzie incydent naczyniowo-mózgowy (w tym przemijające ataki niedokrwienne), zatorowość płucną, nieleczoną zakrzepicę żył głębokich (DVT), zawał mięśnia sercowego lub jakiekolwiek inne zdarzenie zakrzepowe.
• Obecność wrodzonej choroby serca potwierdzonej jednym z poniższych kryteriów: frakcja wyrzutowa lewej komory w badaniu echokardiograficznym < 45%; Niestabilna obturacyjna CAD; historia MI, CABG lub PCI w ciągu ostatnich 6 miesięcy; Kardiomiopatie naciekowe i/lub restrykcyjne; Znacząca choroba osierdzia; lub kliniczna niewydolność serca z więcej niż umiarkowaną wadą zastawki mitralnej lub zastawki aortalnej.
• Niemożność lub niechęć do zaprzestania stosowania leków zabronionych wymienionych w sekcji 6.5.2 przez co najmniej 14 dni lub 5 okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy) przed randomizacją i na czas trwania badania.
• Uczestnik brał udział w badaniu klinicznym i otrzymał badany produkt w następującym okresie przed rozpoczęciem randomizacji: 4 tygodnie, 4 okresy półtrwania lub czas trwania efektu biologicznego badanego produktu (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy).

• Skorygowany odstęp QT ≥450 ms, na podstawie uśrednionych wartości odstępu skorygowanego QT z trzech EKG uzyskanych w krótkim okresie rejestracji.

  • Historia rodzinnego wydłużenia odstępu QT.
  • Wszelkie jednocześnie stosowane leki, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT.
• Średnia wyjściowa hemoglobina
• Płytki krwi < 100x10^9/L.
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) >1,5 x górna granica normy i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) >1,5 x górna granica normy.
• Transaminaza alaninowa (ALT) >2 x górna granica normy.
• Bilirubina >1,5x górna granica normy (bilirubina izolowana >1,5x górna granica normy jest dopuszczalna, jeśli bilirubina jest frakcjonowana, a bilirubina bezpośrednia < 35%).
• Uczestnik ma źle kontrolowane nadciśnienie [zdefiniowane jako skurczowe ciśnienie krwi (SBP) ≥ 140 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie krwi (DBP) ≥90 mmHg.
• Istotna choroba nerek (eGFR
• Frakcja wyrzutowa lewej komory na podstawie echa < 45%.
• Hormon stymulujący tarczycę (TSH) > 1,5 x górna granica normy.
• Stosunek białka do kreatyniny w moczu > 0,3.
• Liczba neutrofili

Część C Kwalifikowalność

Wszyscy pacjenci, którzy ukończyli część B i którzy otrzymali placebo, będą kwalifikować się do części C.

W przypadku pacjentów, którzy otrzymali aktywny lek podczas części B, ostateczna decyzja o przystąpieniu do części C będzie oparta przede wszystkim na dyskusji z lekarzem prowadzącym w oparciu o kwestie bezpieczeństwa.

Pacjenci muszą być zdolni i chętni do podpisania przedłużenia ICF.